EGFR靶点病人，到底适不适合免疫治疗（讨论）

瓶子 发表于 2023-04-10 08:55
1 x% K% L9 O" a  J7 u8 I. ~, {最早的时候，免疫刚兴起时间不算太长，对于免疫副作用的控制摸索的不好，那会患者出现超进展的几率高，尤其奥希和免疫连用的探索更是一塌糊涂，我记得请19年林根教授讲课，多次提过这个问题，就是EGFR患者不要用免疫治疗，去年茶话会的讲座，当时张红梅主任也提过，最早开始用免疫，医生会加每一个患者微信，全程跟踪，现在已经对副作用控制掌握很老道了，是一个普遍使用状态了，免疫之所以被推的如此之高，不考虑原理，只说治疗效果，使得相当一部分晚期病人达到了临床治愈的效果，是全癌种里，
在突变阳性的患者里的应用，这个话题，我记得2月份鹰版和董晓荣主任免疫治疗探讨里问过这个问题，这两年，我在跟患者聊天的时候，发现一个现象，基本就是一线奥希替尼，耐药后化疗加免疫，也是因为此而问了董晓荣主任这个问题，董晓荣主任当时回答是：奥希替尼耐药后，基因检测，寻找耐药点，联合用，或者用其他靶向药，没有靶向药可用了，再采用化疗，或者免疫+的模式，免疫一定要是+的模式

姐，我对免疫了解太浅，就是因为我了解的太浅，我才觉得太乱了，就像一句简单的话描述，EGFR靶点病人，压根不需要做免疫表达，因为大家说的PDL1这些研发是基于CD274这个，而EGFR癌细胞免疫逃逸并不是CD274这个，就是比如说母鸡下蛋，而免疫药物研发是基于公鸡打鸣的方向，我也不知道我表达的对不对，如果确实像那本书概述的话，那国内免疫真的乱象了，然后我又觉得，就我这个小学生水平，国内那么多厉害专家，不可能不知道这一些，所以还是我的问题，我理解有误

                               
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但是错在哪里，我又弄不明白，急需解惑

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阳光～ 发表于 2023-04-10 11:45
: ^1 Y; n7 e+ K4 U8 r0 U% Z应该是的呀

2 b6 q8 h, _7 Y& e+ {我也看过了，同样对EGFR阳性的患者用不用免疫很困惑

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我家肺腺癌4期胸膜转移21l858r突变，一二代靶向均直接耐药，pdl1高表达，tps=75%，冒险上替雷联合白紫，疗效pr，半年后进展，改为替雷联合安罗，再次pr，后稳定，免疫维持用满两年，肺部稳定，但发现髋骨等多发骨转，盲试92+280，有效，同时地舒单抗+盆骨放疗，疗效持续了三个多月，目前体感上有缓慢耐药迹象，待影像评估……

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关于EGFR耐药后免疫治疗的理论，下面发的就是抄来的头头是道的东西，我不知道谁会解读，有没有用的就发吧，我想这就是网络平台的好处，我还想如果是博士的话，一定喜欢：

关于初治EGFR突变患者免疫相关肿瘤及TME特征
临床前研究显示，EGFR信号通路激活不仅在肿瘤发生、发展中起重要作用，而且通过影响TME中的多个信号通路抑制抗肿瘤免疫反应，包括：①EGFR的激活通过JAK/STAT3信号通路上调白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）、IL-10和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达；IL-10与IL-10RA结合，诱导下游磷酸化的Src和JAK1相互正向调节，增强STAT3活性。IL-10和EGFR通过正反馈相互调节促进肿瘤的生成；②在树突状细胞（dentritic cell, DC）中，IL-6的释放增加触发IL-6/gp130/STAT3信号通路，抑制DC成熟，促进吲哚胺2，3-双加氧酶的产生，通过多种方式发挥免疫抑制作用；③EGFR突变会导致CD73过表达，进而促进腺苷的生成，而腺苷对多种免疫细胞具有广泛的免疫抑制作用；④肥大细胞分泌的双调蛋白通过激活EGFR/GSK-3β/Foxp3轴来增强调节性T（T regulation, Treg）细胞的功能；⑤EGFR突变细胞分泌的外泌体通过自然杀伤细胞、DC细胞和细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）等多种细胞促进T细胞凋亡、抑制T细胞介导的免疫应答。以上结果提示，EGFR信号通路异常激活可能与抑制性免疫微环境相关。
1 T/ B; Z6 P: v0 f' K( @9 b! N基于临床样本检测的研究评估了EGFR突变与免疫标志物的关系。针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）检测结果显示，与伴有其他驱动基因突变如KRAS和BRAF基因突变的患者比较，EGFR突变患者肿瘤TMB水平较低（EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6 mut/Mb，n=732；KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8 mut/Mb，n=2240；BRAF非V600E突变肿瘤TMB中位值为9.6 mut/Mb，n=208），提示EGFR突变NSCLC肿瘤免疫原性较低。一项纳入了15项研究的荟萃分析结果显示，EGFR突变与程序性死亡受体-配体1（programmed cell death protein-ligand 1, PD-L1）表达水平降低相关（EGFR野生型与EGFR突变型PD-L1表达阳性率比值比为1.79，P=0.02）。针对871例中国NSCLC患者样本的PD-L1表达水平分析显示，EGFR突变患者肿瘤PD-L1阳性率［肿瘤细胞阳性比例评分(tumor proportion score, TPS)≥1%］与EGFR野生型患者比较略有降低（分别为43.8%和49.8%），而PD-L1高表达率（TPS≥50%）显著降低（分别为14.3%和27.4%）。针对255例中国NSCLC样本的PD-L1和CD8 + 肿瘤浸润T细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）综合分析显示，与EGFR野生型组患者比较，EGFR突变组TME中PD-L1 + 、CD8 + TILs 双阳性比例降低，而PD-L1 - 、CD8 - TILs 双阴性比例升高（P=0.005）。
综上所述，临床前研究和临床标本检测结果均提示EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关，而初治EGFR敏感突变人群从ICIs治疗中获益的理论基础不足。

再抄一小段吧，这段也能够看完而且头脑很清醒的话，我想即使是在东肿也可以横着走了吧，可惜我不是博士，啥也不是。

EGFR-TKIs治疗对免疫相关肿瘤和TME特征的影响
临床前研究显示，EGFR-TKIs抑制EGFR通路激活的同时可通过多种途径调节肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫反应。如EGFR-TKIs可通过抑制Ras/RAF/ERK细胞内信号通路减少肿瘤细胞的增殖和转移；同时，EGFR-TKIs还可通过抑制GSK-3β/Foxp3通路的激活调节PD-L1表达，增强CTLs活性，减少Treg细胞数量和活性，增加MHC Ⅰ和MHC Ⅱ的表达，通过多种分子机制交互影响免疫微环境。
) W+ p0 V/ J% K! S2 B基于临床样本检测的多项研究评估了EGFR-TKIs治疗对免疫标志物的影响。对138例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗前及进展后的样本检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后肿瘤组织标本的TMB水平上调（中位值分别为3.3和4.1 mut/Mb，P=0.0508），肿瘤细胞PD-L1表达显著上调（PD-L1表达≥50%的人群占比分别为14%和28%，P=0.0010），PD-L1高表达患者较PD-L1低表达患者的CD8 + TILs 密度显著升高（中位值分别为337.6/mm 2 和172.8/mm 2 ，P＜0.0001）。另一项研究对23例EGFR间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排肺腺癌患者TKI治疗前后样本进行了全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）和转录组测序（RNA-sequencing, RNA-seq）的综合分析，以探索TKI治疗对患者肿瘤免疫微环境的影响，结果显示，EGFR-TKIs治疗可诱导EGFR阳性NSCLC患者肿瘤免疫微环境重塑。免疫评分、微环境评分、基质评分、CD8 + T 细胞等抗肿瘤活性细胞水平以及多种免疫浸润和激活相关的基因表达均在EGFR-TKIs治疗后增加或上调。
  c- k; X9 H7 k) t以上研究提示，EGFR-TKIs耐药NSCLC的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。

2、除去免疫治疗本身的疗效以外，TKI序贯免疫，后面再序贯TKI的模式，有人坚信它可能对TKI的使用有影响，这种洗脱期内的毒性大很可能是有意义的，它带来的思考是，会不会像化疗一样，这种交替使用会有效。

! z4 q& Z8 ~6 L, p0 T补充下可能算是证据的案例，附图。
还有一个是在这个平台看到一位叫中微子。。。家的介绍，前后3代tki，中间耐药用的免疫，一年多好像又有了790。

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我觉得我当初截瘫前用，培美，贝伐，信迪利，卡铂四联，发生了超进展，一开始好好的，不到两个月的时间，出现腰痛，大小便障碍，然后截瘫。当时免疫表达挺高的60%，我觉得我就算是空窗也不应该发现的这么快

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w6627406 发表于 2023-4-16 02:01
. `8 v6 W5 y! o0 K& `我觉得我当初截瘫前用，培美，贝伐，信迪利，卡铂四联，发生了超进展，一开始好好的，不到两个月的时间，出 ...

: x' X/ D! Q; X0 \                    以下纯属个人猜想，没有任何证据，仅供鉴别：
            你的几种症状，肌异常、大小便异常、脑部异常等等，好像都是在免疫治疗之后，有没有怀疑过是各种的免疫相关不良反应？这些副反应也有可能造成以上类似的症状的，免疫不良反应有一句话，叫做，只有你想不到，没有它发生不了。
+ X  L& t6 |, [* A8 f             比如：免疫相关的的内分泌毒性含垂体、糖尿病酮酸症状，免疫相关的肌肉与神经、脊髓病变等毒性反应，免疫相关的脑膜炎等等，有没有高水平的医院、如你说的省级的医院去排查过相关指标？
& E9 K- S( d8 b, z