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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
" L/ e* w: t, @) R% qCancer Discov. Aug 2015
; g: G7 ~5 l6 [) E, s摘要
/ D% b9 u$ o! R2 M1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 6 r, [0 J, k& j" Q1 h. A" t3 V
2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
( d0 U; N/ G D- a3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
) ^: P- C" l: i6 ~4 R4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础
$ o& x, Z. r, K; ~- F5 o% J- F背景 0 I$ o3 H: ?5 a3 Q# I, Y" v
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 7 z6 d* w* C( n5 [) v7 d7 T5 ^5 j! H
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
' Y9 f$ N+ F: V3 t A" p7 A3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变
% Q+ O( W, N5 j5 M
0 U- @# H9 R5 } G3 p
Multi-tumor regions K! f; J* R& Y5 _* k
方法8 L% w" @+ v& p" b4 J" p" P
4 f$ `- l* t0 A结果——体细胞突变的瘤内异质性
# `1 L m6 |0 a( g9 I4 r0 C+ V
以EAC005患者为例 , d9 I2 ^) e# f5 |+ f% a
对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： - G5 Q# y, f8 h7 P X5 ]4 c& s
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位
0 x; `6 l$ k0 n. h5 l0 W3 |1 L2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中 0 e: m* M4 ]" t" ]4 g5 T5 k# K
3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位 ' W2 _& b+ `/ l: b. A
4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位 ( x0 F6 e# E5 R; z1 {$ q& b6 L) E, ^
后三类均属heterogenous突变 $ A' t; ]4 a+ X7 ~4 s9 }) Q2 G
: Q. o6 O, u2 B其余7例患者的进化分析 $ p. X7 t+ e# p9 O) V# \9 ?
) `# C5 K, I; ]+ @. g
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。
2 D0 _ H! J; I
$ w& G& h G% I ?为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
1 Z2 Q0 C h, I# R0 D [0 [
r" N; [" _+ B% J4 e/ ~结果显示：
: C& ]3 ]' K0 T5 b& X! @$ o7 `1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
, k: S: n! D# i! n- |% q2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近 6 z0 R9 g$ }, O) K$ D. g) a4 s) L2 T7 i
5 J/ g" f' r8 \. J I$ M+ ^
M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异 2 M, q; J. M, O1 {0 p
1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
% }2 g' f* F* V# G" {1 Z, i" k# I% W! {2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 $ g2 `) p7 b4 k2 {% o: u
结果——突变频谱的时空解析
6 y, v9 ]$ m- F, H; u3 X+ Y% C: G
( u: G' @% K0 d( g9 u# l& {8 U
Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变
+ p6 `" t% P7 v* F结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少
) V1 A4 p+ f! G' J- {$ ?% O
7 W" Y3 O0 w0 B6 a, [: Z9 j9 k接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多
2 q+ z4 h* X: m# i
2 t: B9 d# v0 n2 {" \' p$ W/ a
本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
7 c* d% z$ Q" n# O7 d: b讨论0 _$ Y- Q# o& I' I, U7 L8 E- L
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部
/ b4 u7 m/ O) K- A& P- m9 o2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 5 ^7 |/ M' R5 Q
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点
, p8 j% n- S$ G3 X6 V1 d4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 $ b f/ ]' D4 I5 a# M: w2 K5 g
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