转载 基因不突变吃靶向、轮番试药、耐药后选择讨论（全国肿瘤患者之家的博客）

基因不突变吃靶向、轮番试药、耐药后选择讨论（全国肿瘤患者之家的博客）
转载 2016-05-26 13:22:31
/ W5 O+ `: P) j5 q: q" `标签：癌症治疗方案健康


来自英国的科学家近日证实肿瘤是多样性的温床。不仅不同肿瘤的的肿瘤有着不同的基因突变，同一肿瘤的不同部分也是如此。这一发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的研究发现将有助于解释为什么癌症难于研究和治疗。也表明根据取自肿瘤某部分的活组织检测做出的关于疾病预测或最佳疗程的临床结论有可能会相互矛盾。“这增加了另外一层的复杂性，“该研究的领导者、英国伦敦研究所癌症研究中心Charles Swanton说。作为临床试验的一部分，Swanton研究小组对来自4名肾癌患者的肿瘤进行了详细的分析。


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) w; M2 Q5 c0 o2 f在试验过程中，研究人员于不同时期采集了来自主肿瘤及扩散器官的不同部分的样本。随后分析了每个样本的突变、遗传活性模式及染色体结构。“我们利用了每一种能用得到的基因组学技术。即便如此，我们也只是了解了皮毛，”Swanton说。
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研究小组利用他们的研究结果重建了每一个癌症的进化史。例如，第一位患者的肿瘤可分为两种。一些有着双倍的染色体，在患者的胸部种植形成了继发性肿瘤。而另一些则扩大形成了原发性肿瘤病灶的其余部分。在其他的患者体内研究人员也看到了类似的结果。



研究人员发现主肿瘤有着令人惊讶的多样性。只有三分之一的突变是14个肿瘤样本共有的，四分之一的突变至分别存在于一种样本中。唯一已知的肾癌基因VHL是一致存在的突变。Swanton和研究小组甚至找到了趋同进化的标记：这些肿瘤以三种不同的方式导致了SETD2基因的失活。“每个肿瘤都存在令人困惑的多样性，”Swanton说。
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. Q& x  z. T2 C3 i- Z8 P“这些结果表明任何一次的活组织检测都不过是管中窥豹。许多的癌症研究人员直觉上认为异质性是存在的，我们的研究为此提供了确凿的证据，”南加州大学癌症遗传学家Darryl Shibata说。肿瘤的这一多样性可以解释为什么科学家难于找到临床可用的生物标记。生物标记研究通常依赖于单次的活组织检测，这有可能会产生误导。在肿瘤的不同部分，Swanton发现大量与良好预后和不良预后相关的遗传标记。

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这些研究结果也可以用来解释为什么许多治疗最终无效。癌症药物往往靶向的是带有特定突变的细胞，它们或许只存在于肿瘤的局部。另外，未受累的细胞有可能充当了“进化库”使得肿瘤再度生长，就像神话故事中九头蛇的头部再生一样。这同样也解释了某些肾癌患者即使发生了肿瘤转移，在手术切除后则病情良好的原因。“有可能是因为去除了多样性的进化库，使得肿瘤丧失了适应环境压力的那部分，从而改善了病人的病情，”Swanton说。


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该研究将对癌症基因组计划产生直接的影响，美国NIH癌症基因组图谱研究计划长期致力于鉴别个体肿瘤中的全部基因突变研究。这些研究均依赖于单次的活组织检查，此外对于大量肿瘤，获取足够扩展空间的样本也并非易事。
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现在，研究小组希望能够找到存在于肿瘤所有部分的突变。这些突变将成为最诱人的药物靶点和最强大的生物标记。但是要做到这一点，还需要在数十乃至数百个肿瘤中反复开展研究。

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8 q/ v+ E' F' s& M5 R: K: _原发和转移者EGFR突变有异
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中国台北台湾大学医院高（Gow）等报告，原发性非小细胞肺癌（NSCLC）的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变情况，并不能反映转移性NSCLC的该基因突变情况。
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研究者共纳入了67例从未接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，对其成对的原发性及转移性肿瘤样本进行了分析。


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9 n$ A& y) {0 E4 n结果显示，在原发性肿瘤EGFR突变阳性的患者中，50%的转移性肿瘤无突变。与此相反，在转移性肿瘤突变阳性者中，有65%原发性肿瘤突变阴性。这些成对的原发及转移肿瘤突变不一致率达27%。
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- I' F0 K% Z6 o; v/ S关于试药，是分两个阶段：一是趁身体稳定，以身试遍所有的药（这里免疫组化就很重要了），找出有效的药，这阶段是盲目性的；然后才是轮番吃药，根据每个月病情来选用药物控制癌妖，这阶段是有目的性的。
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已知的肺腺癌致癌驱动(根源)基因和 靶向药，可以尝试：

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EGFR - 特罗凯,易瑞莎, 2992阿法替尼, WZ4002，凡德它尼
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ALK - Crizotinib克药, LDK378, AP26113, CH5424802

BRAF - share targeted therapy withmelanoma drug, Vemurafenib

+ s2 H: f% f. h9 _$ j: aHER2 - share targeted therapy withbreast cancer, herceptin，2992，PF299804
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KRAS - Selumetinib 司美替尼, 代号AZD6244.
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; e/ z/ R' L* a& {+ k* p: HMET - Crizotinib克药, and prostate cancer drug cabozantinib XL-184

PIK3CA - BLM120（有YL药了）

RET - share targeted therapy withGIST and kidney cancer drug, Sunitinib（索坦）; leukemiadrug ponatinib; thyroid cancer drug Vandetanib（凡德）; andprostate cancer drug Cabozantinib （XL184）
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ROS - Crizotinib克药, AP26113
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非基因驱动的VEGF抗血管生成靶向药：
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' Z) p9 e! U6 m4 ~- [VEGF：阿西替尼，T药，索拉，索坦，凡德（后三个药是含V的多靶点）。



试药顺序，有点我要特别提出：考虑到EGFR的特/易，及ALK的克药是靶向中的大款药；在试药时先试EGFR靶点的特/易，若无效，紧接马上试ALK的克药；若特/易有效，则可以不用试ALK的药，接着2992，VEGF类的。

谢谢分享，学习了

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