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[LV.2]与爱新人
转的吴一龙教授的：
应该如何克服EGFR-TKI和ALK-TKI靶向治疗耐药？
在精准医学时代，基于对生物标志物了解越来越深刻，最好的克服耐药方法是根据耐药机制来选择相应的治疗。T790M突变是公认的EGFR-TKI耐药机制，被称为第2种突变；第二种耐药机制是c-Met旁路激活。这类情况下可选择相应药物针对耐药机制进行治疗，比如目前已经研发出第3代EGFR-TKI专门靶向T790M突变进行治疗。针对c-Met通路激活的TKI药物也在研究中。
另外有许多患者耐药机制不明，需要根据患者临床表现进行克服耐药的治疗。比如患者出现症状急剧恶化、治疗不再有获益时，需要改变治疗方案（比如考虑化疗）。
靶向治疗后疾病进展则应停药吗？在使用EGFR-TKI抑制剂或ALK抑制剂治疗患者时，若影像学检查发现疾病进展但患者仍有临床获益时，不应轻易改变治疗策略，应继续使用原有药物。若患者疾病稳定但出现1~3个新病灶，则局部治疗可发挥作用，可在继续用药基础上加入手术、放疗、肿瘤消融治疗等，使患者有更多获益。
概括起来有两种方法克服耐药：①针对耐药机制治疗以克服耐药；②根据患者临床表现选择克服耐药的方法，比如改变治疗方案、继续用药或加入其它疗法。
EGFR & ALK双突变患者，如何选择治疗用药？若选择TKI治疗，是首选EGFR-TKI还是ALK-TKI？
双突变发生率较低，一旦出现双突变，选择治疗方法会比较棘手。这类患者可以使用EGFR-TKI、ALK抑制剂治疗，甚至可两药同时使用。但究竟选择哪种药物，过去没有循证医学证据支持。最近有了新的选择方法：检测EGFR和ALK两条通路下游的磷酸化，根据磷酸化状态检测通路是否活化（相关研究：吴一龙教授团队在Clin Cancer Res发表文章“EGFR突变与ALK重排同时存在的患者接受EGFR-TKI和克唑替尼治疗疗效与磷酸化水平差异有关”）。如果EGFR通路的磷酸化活跃，则首选EGFR-TKI抑制剂，对ALK通路同理，如果两条通路的磷酸化都活跃则两类药物同用。但这一方法对检测技术要求较高，但是有助于实现更加精准地用药。
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