Lancet Oncol：Nintedanib联合多烯紫杉醇对晚期非小细胞肺癌患者治疗有效

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研究要点

目前在非小细胞肺癌患者中已经获得批准的二线治疗方案包括采用多烯紫杉醇、厄洛替尼或培美曲塞的单药治疗方案；
Nintedanib（BIBF1120）是一种有效的口服血管激酶抑制剂，其靶向针对由VEGFR1-3所介导的促血管生成旁路、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-3）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β；
对于既往接受过以铂类为基础的一线治疗的晚期非小细胞肺癌患者而言，Nintedanib联合多烯紫杉醇是有效的二线治疗选择。
3期LUME-Lung1研究的目的在于评估多烯紫杉醇联合Nintedanib作为二线治疗方案在非小细胞肺癌患者中应用的有效性和安全性，来自于德国Grosshansdorf肺脏临床中心的Martin Reck等将研究结果发表在Lancet Oncol 2014年1月最新的在线期刊上。

研究者从27个国家的211个研究分中心内纳入受试者，其分期为IIIB/IV其的非小细胞肺癌患者，在接受过一线化疗方案治疗后出现病情进展，并根据ECOG一般状态分级、既往是否进行过贝伐单抗治疗、组织学类型和是否存在骨转移进行分层。研究者采用第三方交互系统由电脑生成的随机序列进行随机化分组，将受试者按照1:1的比例随机分为两组。

两组受试者都接受多烯紫杉醇治疗，方案为75mg/m2在第一天静滴；之后的第2至21天内，一组受试者每日两次口服200mgNintedanib，另一组受试者则口服安慰剂，每三周为一个疗程，直到受试者出现不能耐受的不良反应事件或病情出现进展。在本研究中，研究者和受试者都不知晓具体所接受的治疗方案。

本研究的主要终点事件是无进展生存期，在所有的受试者中出现714项事件后采用意向治疗分析法进行独立分析。主要的次要终点事件为总体生存期，在发生1121项事件后采用意向治疗分析法进行分析。

研究者事先确定的分析顺序如下：首先在接受一线治疗后9个月内病情就出现进展的肺腺癌患者中进行分析，然后在所有的肺腺癌患者中进行分析，最后在所有的受试者中进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00805194。

在2008年12月23日至2011年2月9日期间，655名受试者被随机分入多烯紫杉醇联合Nintedanib组，另有659名受试者被分入多烯紫杉醇联合安慰剂组。在经过为期7.1月的中位随访时间之后对研究结果进行了主要分析。与多烯紫杉醇联合安慰剂治疗组的受试者相比，多烯紫杉醇联合Nintedanib组的受试者的无进展生存期显著延长，分别为2.7月和3.4月，HR为0.79，两组差异具有显著统计学意义。

在经过了为期31.7月的中位随访时间之后，对在接受过一线治疗方案后9个月内出现病情进展的肺腺癌患者进行分析提示与安慰剂组的受试者相比，Nintedanib组的受试者的总体生存期显著延长，分别为7.9月和10.9月，HR为0.75，两组差异具有显著统计学意义。

在所有组织学类型为腺癌的受试者中，其中Nintedanib组中为322人，安慰剂对照组中为336人，中位总体生存期分别为12.6月和10.3月，HR为0.83，差异具有显著统计学意义。但是在总的研究受试者群体中，上述两组的中位总体生存期分别为10.1月和9.1月，HR为0.94，两组差异不具有显著统计学意义。

与安慰剂对照组相比，在Nintedanib组中更常见的3级或以上不良反应事件为腹泻（Nintedanib/安慰剂：6.6%/2.6%）、丙氨酸氨基转移酶可逆性增高（Nintedanib/安慰剂：7.8%/0.9%）和天冬氨酸转氨酶可逆性增高（Nintedanib/安慰剂：3.4%/0.5%）。

在Nintedanib组中和安慰剂组中死于不良反应事件的患者分别为35人和25人，但是这些死亡事件与病情进展并不存在联系，造成死亡事件的最常见的不良反应为败血症（Nintedanib/安慰剂：5人/1人）、肺炎（Nintedanib/安慰剂：2人/7人）、呼吸衰竭（Nintedanib/安慰剂：4人/0人）和肺栓塞（Nintedanib/安慰剂：0人/3人）。

本研究结果指出，对于既往接受过以铂类为基础的一线治疗的晚期非小细胞肺癌患者而言，Nintedanib联合多烯紫杉醇是有效的二线治疗选择，对于那些肺腺癌患者而言犹是如此。

研究背景

在世界范围内肺癌是造成肿瘤死亡的主要原因之一。对于绝大多数确诊的患者而言，已经到达疾病晚期或出现转移，虽然约有70%的患者在最初接受一线以铂类为基础的治疗方案后达到了临床缓解或病情稳定，但是几乎所有的患者都会出现病情进展，并且需要二线治疗方案。目前在非小细胞肺癌患者中已经获得批准的二线治疗方案包括采用多烯紫杉醇、厄洛替尼或培美曲塞的单药治疗方案。

为了进一步改善晚期非小细胞肺癌患者的治疗方案，在过去的10年内进行了超过15个的大型随机3期临床研究，但是仅有BR214和TAX3175研究提示受试者的总体生存期得到改善。数个针对新制剂的研究结果并未显示出作为二线治疗方案对患者总体生存期的显著改善。因此，对于非小细胞肺癌患者而言，急需有效的二线治疗方案。

Nintedanib（既往被称为BIBF1120）是一种有效的口服血管激酶抑制剂，其靶向针对由VEGFR1-3所介导的促血管生成旁路、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-3）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β。此外，Nintedanib 也能抑制RET激酶受体、FLT3和Src家族。

基础研究数据提示，在离体研究中，Nintedanib能持续阻滞VEGFR2（>30 h），并能在人类实体肿瘤的异种移植物模型中延迟或阻止肿瘤生长。在1/2期临床研究中，Nintedanib在实体瘤（包括非小细胞肺癌）患者中显示出安全和抗肿瘤活性。

Nintedanib药理学特征提示其与其他药物间所存在的相互作用有限，对CYP450酶也无相互作用，因此Nintedanib能与细胞毒性化疗联合应用，如多烯紫杉醇或培美曲塞。LUME-Lung2研究是一个3期临床研究，主要针对非鳞状细胞的非小细胞肺癌患者，在该研究中已经探究了Nintedanib与培美曲塞联合治疗的效果。

在本文中，研究者报道了LUME-Lung1研究的结果，该研究是一个3期临床研究，主要评价在接受过一线化疗后仍出现进展的晚期非小细胞肺癌患者中，Nintedanib联合多烯紫杉醇治疗的有效性和安全性。

信源地址：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(13)70586-2/fulltext