治疗对肿瘤的有效率超过90%，晚期肺鳞癌迎来“新对手”！

作者：Tony

鳞状细胞癌起源于上皮层，是一种常见的癌症病理类型，多见于肺癌、食管癌及口腔癌。其中，肺鳞癌在肺癌中占比为21%-25%[1-2]，因相对缺少可靶向驱动基因变异，治疗难度仍然较大。

图片来源：摄图网

虽然目前有很多疗效很好的肺癌靶向药物，但这些药物主要集中在肺腺癌领域，肺鳞癌中的EGFR、ALK等可靶向驱动基因变异出现频率较低，患者难以从靶向治疗中获益，因此目前对肺鳞癌的治疗是以手术、放化疗和免疫治疗为主。

免疫治疗凭借远高于传统化疗方案的响应率，改变了肺鳞癌一、二线的治疗策略。然而，仍有相当一部分肺鳞癌患者从免疫治疗中并不能获益或获益非常有限。

因此近年来为改善免疫治疗效果，免疫联合治疗策略是临床探索的重点方向。而且，随着近年来抗癌新药研发“新宠”——“双抗”药物的参战，也将为肺鳞癌治疗带来新的契机。

双抗+PARP抑制剂，肺鳞癌迎来新对手

我们说的“双抗”，其实就是双特异性抗体，这种药物就像共享同一个炮膛，却有着两发不同属性炮弹的高效迫击炮，能对肿瘤带来更大杀伤。

相比于单抗，“双抗”同时识别并结合两个抗原或是抗原表位的抗体，在原理上增强了抑制肿瘤生长的能力。同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果，并且提供了给药便利性。

2024年世界肺癌大会（WCLC）上，报告了一项评估SHR-1701联合氟唑帕利用于晚期肺鳞癌一线维持治疗疗效及安全性的Ⅱ期单臂研究的最新数据[3]。该研究以其创新的联合策略和治疗模式，受到全球专家学者的关注。

SHR-1701是靶向PD-L1和TGF-βRⅡ的双抗。相较于PD-1/PD-L1抑制剂，SHR-1701是在PD-L1单抗的基础上在Fc端链接上了TGF-β trap，可以抑制TGF-B介导的可促进肿瘤细胞侵袭、迁移和转移的信号转导。通过PD-1/PD-L1与TGF-β两条相互独立但又存在互补关系的免疫抑制通路，发挥双重免疫抑制作用。

氟唑帕利是一种PARP抑制剂。 PARP作为一种在细胞DNA损伤修复中具有重要作用的蛋白，可在细胞DNA发生断裂时结合到断裂处，聚集多种DNA修复酶帮助完成DNA的修复，PARP抑制剂可抑制PARP的功能，通过“合成致死”机制，彻底封锁DNA损伤修复路径，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。

在“双抗”类药物基础上联合PARP抑制剂可改善免疫微环境，进一步放大“双抗”类药物所带来的获益。研究共纳入23例肺鳞癌初治患者，患者中位年龄为65岁，21例(91.3%)患者为IV期，3例(13.0%)患者基线伴有脑转移，4例(17.4%)患者基线伴有肝转移。在16例接受治疗后进行过至少一次肿瘤评估的患者中，15例患者达到部分缓解(PR)。患者的客观缓解率（ORR）达到93.75%，经确认的ORR亦达到62.5%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）为8.7个月。23例患者中16例患者发生了治疗相关不良反应，4例(17.4%)患者是在3级及以上，整体安全性可控。

研究亮眼的PFS数据让人印象深刻，超90%的ORR数据更是引人深思。既往肺鳞癌采用免疫+化疗方案已能获得不错的ORR数据，应用双抗类药物似乎使该数据呈现进一步提高的趋势。也期待未来更多的研究数据，以及相关Ⅲ期临床研究的开展，为后续优化肺鳞癌治疗策略提供更多可能。

免疫+抗血管生成药物，探索晚期肺鳞癌治疗破局之策

其实，提到“双抗”类药物，今年战胜了“K药”的依沃西单抗（AK112），对于肺鳞癌患者也有着非常重要的意义，有可能成为肺鳞癌的初始治疗选择。

值得一提的是，“双抗”因为是单一来源的免疫细胞克隆而来，所以药物名字里面也叫单抗，如依沃西单抗，它靶向PD-1和VEGF两个靶点，将免疫和抗血管生成的机制进行了结合。

根据2024年WCLC上公布的最新数据，依沃西单抗一线治疗驱动基因阴性且PD-L1阳性非小细胞肺癌，相比K药，中位PFS为11.14个月vs. 5.82个月，疾病进展或死亡风险降低了49%。而且在肺鳞癌亚组分析中，也显示出了相似获益。

同时，目前“依沃西单抗+化疗”对比“K药+化疗”一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的国际多中心注册性III期HARMONi-3研究（试验方案编号：AK112-3003或SMT112-3003）也在进行中，期待其可以在鳞癌人群当中进一步验证疗效和安全性，为患者带来更多选择。

其实，免疫药物和抗血管生成药物的联合应用，已探索多年，是目前临床证实可以提高免疫治疗效果的少数联合用药之一。

其中，抗血管生成药物靶向血管生成相关的靶点，而不是肿瘤突变基因靶点，常见的药物主要有3类：

• 大分子单克隆抗体，抑制VEGF-VEGFR通路，如雷莫芦单抗、贝伐珠单抗
• 小分子多靶点抑制剂，针对VEGF、FDGFR、FGFR等靶点，如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈替尼
• 重组人血管内皮抑制素，作用于多个靶点如VEGF、VEGFR-2等，对肿瘤新生血管敏感，如恩度
  
  

与治疗其它实体瘤时类似，抗血管生成药物用于肺鳞癌治疗时，同样是抑制肿瘤新生血管形成，除减少肿瘤生长所需的营养物质和氧气供应外，抗血管生成药物还可以多管齐下发挥抑癌作用，比如纠正肿瘤异常血管结构和通透性、改善免疫细胞浸润和治疗药物递送，重塑肿瘤微环境以减少免疫逃逸和免疫抑制等[4]。

所以，抗血管生成药物在与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗时，就有望借助上述机制，实现“1+1>2”的协同增效。

目前，也已有评估重组人血管内皮抑制素联合免疫+化疗方案联合使用的临床研究在开展，而且相信随着学界对肺鳞癌生物学特性和分子机制的深入了解，抗血管生成药物的潜在优势和应用范围也将不断扩展，进一步帮助既有药物或新型药物扩大疗效。

小结

通过优化肺鳞癌治疗策略如应用“双抗”等创新药物、调整药物联合方案等，相信患者将拥有越来越多的肿瘤治疗选择。

同时，展望肺鳞癌未来诊疗，除一线治疗外，后线治疗中也有许多未被满足的临床需求。目前ADC药物在非小细胞肺癌中显示出不错的效果，2024 WCLC发布的研究中，通过定量连续评分法计算的靶向TROP2归一化膜比率（NMR），更能反映肿瘤状态、评估疗效和预测预后，以指导该类药物应用[5]。未来，需进一步细分患者人群，实现个体化精准治疗，以真正地保障患者的长期生存。

图片来源：摄图网

参考文献

[1] WHO Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart.

[2] Travis WD, et al. J Thorac Oncol. 2015;10: 1243–1260.

[3].Y. Zhang, L. Zeng, W. Jiang, et al. Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma. 2024 WCLC, MA11.08.

[4] Khan K A, Kerbel R S. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(5): 310-324.

[5].M.C. Garassino, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. WCLC 2024. PL02.11.

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