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作者：seacat
9月27日，艾伯维宣布向美国食品药品监督管理局 (FDA) 提交生物制品许可申请 (BLA)，以加速批准 telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR) 野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)且 c-Met蛋白过表达的成年患者。
今年6月国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式将艾伯维临床研发阶段的Teliso-V纳入突破性治疗药物品种名单，拟用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的c-Met 蛋白高表达晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌患者。
靶向c-Met的第一代ADC Teliso-V有望获批，同时疗效更强的第二代靶向c-Met的ADC ABV-400也已经进入临床试验阶段，初步数据显示治疗经治非鳞EGFR野生型非小细胞肺癌客观缓解率达47%，c-Met高表达患者的客观缓解率高达77.8%，低表达患者客观缓解率也有40%，不过两代c-Met ADC的肺毒性都需要注意。
什么是c-Met
c-Met是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，简单说c-Met是MET基因的产物，是一种蛋白质，位置跨越细胞膜，接受外界的生长因子并激活下游信号通路。c-Met与HGF（肝细胞生长因子）结合会激活相关信号通路促进细胞的增殖、迁移和血管生成。c-MET还可以被EGF（EGFR的配体）激活。在缺氧等的肿瘤微环境压力下肿瘤细胞可以无需MET基因变异（扩增、突变、融合）而增加c-Met表达（过表达）使自己可以存活下去。c-Met表达状态需要肿瘤组织样本进行免疫组化（IHC）检测。
Teliso-V治疗c-Met 过表达非小细胞肺癌总生存期14.5个月
Teliso-V的上市申请基于单臂的II期临床研究LUMINOSITY。该研究纳入经治的c-Met过表达非小细胞肺癌患者。c-Met过表达的定义为在 ≥25%的 肿瘤细胞中 c-Met 3+ 染色强度，其中再细分为中表达：≥25% 至 <50% 的肿瘤细胞中 c-Met 3+染色强度；高表达：≥50% 的肿瘤细胞中c-Met 3+染色强度。
研究结果显示，总体人群、c-Met高表达和c-Met中表达患者经独立中央审查（ICR）评估的总体客观缓解率（ORR）分别为28.6%、34.6%和22.9%，中位缓解持续时间（DOR）分别为8.3个月、9.0个月和7.2个月，中位总生存期（OS）分别为14.5个月、14.6个月和14.2个月，中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月、5.5个月和6.0个月。
总的来说只要是c-Met过表达，高表达还是中表达的Teliso-V疗效差异不大。 图一LUMINOSITY研究的PFS和OS曲线，绿色为高表达，紫色为中表达，橙色为总体人群
Teliso-V治疗亚洲患者的疗效与全体人群相似，而高表达患者似乎OS更长。具体来说，在亚洲患者中，总体人群、高表达、中表达患者的中位OS分别为17.4个月、25.4个月和17.0个月，中位PFS分别为5.5个月、5.5个月和5.4个月。
图二 LUMINOSITY研究亚洲患者的PFS和OS曲线，绿色为高表达，紫色为中表达，橙色为总体人群
接受Teliso-V治疗注意间质性肺病（ILD）
Teliso-V的安全性与之前的研究结果一致，没有发现新的安全性问题。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）是外周感觉神经病变（30.2%）、外周性水肿（16.3%）和疲劳（14%） ，最常见的≥3级AE是外周感觉神经病变（7%）。 值得注意的是药物相关的间质性肺病（ILD）发生率为9.9%，其中≥3级为5.2%，5级（死亡）为1.7%。
有2例患者因治疗相关不良反应死亡，1例为ILD，1例为呼吸衰竭。
二代 c-Met ADC亮相，疗效更强，肺毒性仍需关注
ABBV-400同样是艾伯维开发的靶向c-Met的ADC，单抗部分依然是telisotuzumab，载荷部分则更换为抗肿瘤谱更广的新型拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂Adizutecan。
今年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会首次公布了 ABBV-400 应用于晚期非鳞状肺癌的 I 期临床研究结果。
本项研究入组了既往接受铂类化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）和/或靶向治疗后疾病仍进展的 EGFR 野生型非鳞非小细胞肺癌患者。入组患者分两组接受了 ABBV-400 每三周给药一次治疗：一组接受 2.4 mg/kg（n=39），另一组接受 3.0 mg/kg（n=9）。
入组48例患者，中位年龄为66岁（32-85岁）。患者的中位既往治疗线数为2线（1-9线），中位随访时间为6.8个月。
安全性方面：100%的患者出现了不同级别的治疗期间不良事件（TEAE），其中最常见的是血液系统和胃肠系统不良事件。未经评审的肺炎/间质性肺病（ILD）：13%（n=6）。发热性中性粒细胞减少症：2%（n=1）。共有8名（17%）患者发生了致命的治疗相关不良事件，其中3例为疾病进展；另外5例致命的不良事件为：3例（6%）感染，1例（2%）呼吸窘迫，1例（2%）肺炎。
疗效方面，ABBV-400在总体患者中的ORR为48%，中位PFS为6.9个月，因为包含了c-Met低表达的患者，因此这个疗效表现还不错。
ABBV-400在过表达（≥25%肿瘤细胞 3+染色）患者中展现了亮眼的疗效，ORR达60%，，而在≥50% 肿瘤细胞3+染色的高表达患者中ORR更高达77.8%。 此外在<50%肿瘤细胞2+染色的低表达患者中，ORR也有40%。 图六 随着c-Met表达增加ABBV-400的ORR也相应提高
多家c-Met ADC进入临床，未来更多治疗选择
c-Met是非小细胞肺癌重要靶点，在大约25%的晚期 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者存在 c-Met 过表达，并且与这些患者的不良预后相关。从艾伯维的两款ADC数据看，载荷为微管蛋白抑制剂的ADC疗效相对没那么强，但似乎毒性也相对较低，载荷为TOP1抑制剂的ADC疗效强劲，毒性也更大。因此疗效和毒性的平衡是非常考验研发功力，目前已经有多家药企投入c-Met ADC的研发，期待有疗效和毒性更加平衡的新产品进入临床，为患者带来更好的选择。
参考文献 1、AbbVie Submits Biologics License Application to the FDA for Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer https://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-submits-biologics-license-application-to-the-fda-for-telisotuzumab-vedotin-teliso-v-in-previously-treated-non-small-cell-lung-cancer-302261263.html
2、Camidge DR, Bar J, Horinouchi H, Goldman J, et al.Telisotuzumab Vedotin Monotherapy in Patients With Previously Treated c-Met Protein-Overexpressing Advanced Nonsquamous EGFR-Wildtype Non-Small Cell Lung Cancer in the Phase II LUMINOSITY Trial. J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3000-3011. doi: 10.1200/JCO.24.00720. Epub 2024 Jun 6. PMID: 38843488; PMCID: PMC11361350.
3、H. Horinouchi, J-Y. Hung, Z-Y. Ding,et al. Telisotuzumab Vedotin in Asian Patients with C-Met Protein-Overexpressing Non-Squamous EGFR WT NSCLC: Results from LUMINOSITY. Presented at WCLC 2024.
4、M. De Miguel et al. ABBV-400, a c-Met protein-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (Pts) with advanced EGFR wildtype (WT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase I study. 2024 ESMO abstr 1257MO.
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