ALK抑制剂比较5 U \# t8 X& ]
1、基本信息+ M+ c/ L P9 E
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
$ [+ q4 d' N8 H- A5 q3 QCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市, d- D) w B: A
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
1 I7 L$ a0 Q" P2 P; n, lCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市 B! P" X% z* A( i6 d" Q
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市' u- K6 \+ ], Z
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
1 f5 I" o0 A- w; H2、有效率比较
, Q7 {. a# M* [7 H/ S1 J E药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力7 |: G! f# A( {3 i' P
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
0 m# C* W# O1 h, A+ m61%（N= 190） 9.8月/ ~% l1 h9 I6 d
11.2月 无
# K+ @4 t1 m& A& ~( F, iAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
# k6 k! G1 s3 d( B* X- R, ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强' t# D9 {4 S. T k" M' B1 D
Alectinib/CH5424802 ALK阳性2 ]1 c9 Z$ E2 P1 H) F5 A
Crizotinib耐药
& b; Y- c, A$ v2 l: ]Crizotinib耐药 93.5%（N= 46） e0 E ?7 |, F* R3 e$ f+ t
54.5%（N= 47）' I! b, `% E3 c
59.5%（N= 37） 12月7 a% J) J, q" j
>4月- [% `( U5 I7 Y0 ], X! a6 G
5月 强" h: ^; T+ h7 Z/ g
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强) h3 `+ N- q4 X8 w
注：* L( K$ r) }* B$ s0 z" s
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/0 ? j' F' S4 D6 @* q! V4 @
$ j- [1 e7 n- {3 m7 C5 P) g; t7 j: |$ [ ^! Q
$ b8 R% }! |5 M9 y0 R( R7 U3 z& t
. q" t& n6 |9 j5 R2 l6 Z! d
! z9 p& N* y: ^2 X5 x# {3 Z7 o: i* j6 k8 [$ J+ T
$ h! K, `, {2 G( f3 |0 ?, l3、副作用比较
) d) B4 r' d5 W; r（1）Crizotinib/克唑替尼7 z: Q7 D4 D& l' }( e8 S
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。- T% j: |; r: W
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。# w" [7 n+ y; a0 W- M; ~5 t
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。 r! Y/ ]. X$ V7 E
（2）AP26113
8 Z5 E* ]1 H+ ^8 N; \ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。, m. h5 S$ \9 B" c4 N. z- h0 o
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。( Y) T3 w8 X ]+ ~. U& ]: l
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
+ M3 e, I2 Y3 l5 e/ }（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼8 D1 E* j- ~$ j: a' i7 i" E
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
1 l \3 K* \% d; W1 q 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
& T0 a+ |: n+ j# s8 A 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
. @$ c$ g2 R% n/ u0 B- F, E（4）Alectinib/CH5424802
2 M! c4 }" g% o$ I @$ H: E0 o7 g9 @ 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
! q6 A$ ^3 R: u4 t% ]（5）PF-06463922/ _! ~* s7 O- x$ s6 h; z! K
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
( `5 V' E1 h8 g' E4、ALK耐药情况
: ?* [: g$ K) k$ m6 y8 L' V) A/ }) L( d6 E
* g0 x& _" l% {& N- C+ V: {( T
9 q0 K' H' n/ j. [8 p: O0 j2 @
0 ~$ @$ N' T9 Q5 n" R+ {& O! b, f/ T
# L. K( t1 ~' |8 \# z0 }7 U. ?6 G& o* b& Z
* h* P+ }* R9 X" @9 T/ Z; g+ w
% x$ N2 p/ J& T
5、靶点比较
# U# y. l- J3 R- s3 w
' E j, Q) s+ G* F% }ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922( j2 x- f6 {$ b2 l7 `1 W
L1196M（最常见） × √ √ √ √
1 }6 b3 h; v7 I3 K6 e9 X4 |. eG1269A（较常见） × √ √ √ √
9 Y0 B7 J2 M1 w+ Z* pS1206Y × √ √ √ √6 H4 t0 w! J# G% v
G1202R × √ × × √+ N+ y" h: ^# K6 Y
1151Tins × × × √ √
' ]* ]8 \: y5 cL1152R × √ × √ √
5 M' V( ^1 y* X1 ^9 E# z7 ~' T) |$ d6 U/ vC1156Y × √ √ √ √
3 o3 q; U. H Q3 tF1174L √ √ √ √ √
: v, K0 s# x* l' u1 O# E: UI1171T × √ √ × 缺数据
9 A3 i; W1 y+ N2 H% K4 v3 z% CV1180L × √ √ × 缺数据" W6 H) e: @6 q7 P
ROS1耐药
/ v. q) g/ \' `. e% N. ~5 YG2032R × × × √ √9 `' o* ^, H. R5 S3 f" ~
" S8 J3 g* A. l3 F& i. z" o
6 O" p: q q7 e& K; o8 n4 B" G6、使用顺序（仅供参考）
( J* F& |! b; b$ Y5 T6 f; d ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。0 E5 J) V$ B$ [, ^& p* }) g" G
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。8 H+ f3 Z( R; t7 K% U
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。; _) {+ h0 [* ^+ @
7、小结
1 W9 P6 C! f: G) P! Z 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
" Q s0 v8 l6 o. s y/ s+ H4 ICrizotinib/克唑替尼 *** - *** - : x( i- s# t, s( F4 n9 [
AP26113 **** **** ** ****
3 e& ~& G) f: s' x, ?Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** - @. a4 I! [' [9 @4 f7 b1 ^# _* B4 u. n
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
5 ~% R7 [2 }/ mPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证9 z) D' ^# y- P+ T( l B8 l
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显身卡
