免疫治疗的下一个主战场会是它吗？

作者：许柯
* ]; |( p# F) Z1 A) D+ ?# _: ~
如今免疫治疗已成为肿瘤治疗中不可或缺的一种治疗方式，无数患者从中受益。然而仍有不少患者因为自身的情况而无法接受免疫治疗。为了能让免疫治疗惠及更多的患者，研究人员便开始在免疫药物的靶点上另辟蹊径。
8 v# O# T: B1 J2 @2 ?8 J6 U
与靶向治疗相似，免疫治疗存在诸多靶点供药物研发使用，但相较于足够成熟的PD-(L)1靶点，其余如CD47、LAG3、TIGIT等可成药靶点的研发水平可以说是还未成年。但为了解决免疫治疗存在的弊端，我们还是需要将目光着眼于这些“后浪”之上，只有当它们真正成长起来之时，免疫治疗才能有更大的进步空间。

那在这些免疫治疗的后辈靶点中谁才最有可能突出重围成为最闪亮的明日之星呢？最有希望的当属TIGIT。这可不是我给出的观点，而是包括罗氏、百时美施贵宝、百济神州、信达等众多国内外药企共同的看法。这些大型药企在最近两年都向TIGIT抗体药物的研发中投入重金（几亿美元到几十亿美元不等），而这显然就意味着TIGIT靶点被一致看好，已成为未来免疫药物研发的重点领域。那么这个被赋予重要使命的靶点究竟前路如何呢？让我带领大家进行一个简单的分析。
+ E  I* x1 j' t% o9 Z0 W

认识TIGIT

都知道我们机体中发挥免疫杀灭作用的细胞是T细胞和NK细胞，它们可以直接参与到肿瘤的杀灭当中。而在这些细胞表面存在许多重要的功能调控分子，这些分子对T细胞的活化、增殖和发挥抗肿瘤效应具有非常重要意义。我们熟知的调控分子包括PD-1、PD-L1、CTLA-4等，而TIGIT也是其中之一。
  N: `" M# f3 q" Y) Z
6 S! S( \) _4 i# [+ ?* JTIGIT全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains），是一种抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族，具有许多免疫调节蛋白的特征性结构，可活化CD8+T、CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡辅助性T细胞等免疫细胞。

当然，光具有免疫调节功能还不够，想要成为免疫靶点还需要关注它是否与肿瘤相关。经研究证实，TIGIT与其配体CD155（PVR）结合会抑制CD8+T细胞和NK的免疫杀伤活性，而TIGIT与PVR又在不同类型的实体瘤中广泛表达。这就说明TIGIT-PVR信号通路可能是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。
+ U/ k8 J0 O# p& A, O9 E

（TIGIT-PVR信号通路示意图）

TIGIT成为新型免疫检查点抑制剂不仅存在理论可能，更重要的是有研究证实，它可能比PD-(L)1抑制剂效果更好。

中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组曾在《NatureImmunology》杂志发表过关于TIGIT的研究成果。该研究表示肿瘤在发生发展的过程中如果存在TIGIT，绝大部分NK细胞会处于被抑制的状态，而只有很小的一部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，也就是说使用PD-(L)1抑制剂能激活的NK细胞只有很小的一部分。如果使用TIGIT抑制剂，也许就能激活大部分的NK细胞。而这也告诉了我们为什么TIGIT单抗研发会成为免疫治疗中的一条热门赛道。
- i! a+ b" g& g! L: w  P& }
8 V2 f, V/ l- G0 j! u

TIGIT单抗药物研发现状

- e) U& G! ^  U. K( }说了这么多关于TIGIT的内容，主要还是想告诉大家为什么会有这么多药企如此看重此类药物，主要是因为它潜力之巨，很可能会超越目前PD-(L)1抑制剂的成就。
* B4 W+ j* P1 M8 `+ c, A4 g) m
接下来，就让我们了解目前TIGIT单抗药物的研发成果。
2 Z. b, j! Q3 z9 R1 @9 P
) q# l. b5 p6 V目前，全球范围内进展最快的TIGIT抗体是罗氏的Tiragolumab，药物的相关临床研究CITYSCAPE已进展至Ⅲ期。2021年12月10日，罗氏公布了该药物Ⅱ期临床的结果。结果显示，靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法Tiragolumab，联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab），用于一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在中位随访时间为 2.5年时：在意向治疗（ITT）人群（n=67）中，与阿替利珠单抗单药治疗（中位PFS=3.9个月）相比，Tiragolumab/阿替利珠单抗组合使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%，中位PFS为5.6个月（HR=0.62，95% CI：0.42–0.91)，并提高了总缓解率（ORR）（38.8% VS. 20.6%）。

而这种收益在PD-L1高表达的人群中更加显著，29位PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者在接受了Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗后，与阿替利珠单抗单药治疗（中位PFS=4.1个月）相比，患者疾病进展或死亡风险的风险降低了71%，中位PFS为16.6个月（HR=0.29，95% CI：0.15–0.53），ORR显著改善（69% VS. 24.1%）。

4 w; [1 E6 N9 `- y; n) `: H9 D在总生存（OS）上Tiragolumab/阿替利珠单抗组合也为ITT人群带来获益，中位OS为23.2个月（对照组为14.5个月）（HR=0.69，95% CI：0.44–1.07）。

（CITYSCAPE研究Ⅱ期临床结果）

% {  F2 @( d. N" s9 ]5 f" M; [8 v* p7 x而在国内，在TIGIT单抗研发处于领先地位的是百济神州的Ociperlimab（BGB-A1217）。该药物的研发同样也进入了晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究。
$ @; |1 c6 R% {$ C. d- t) i5 ?
2021年ASCO会议上公布了Ociperlimab联合替雷利珠单抗用于晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验数据，研究显示患者接受Ociperlimab（50-900mg）联合替雷利珠单抗治疗的耐受性良好，各组AE均为轻到中度，两药联合使用的不良事件与替雷利珠单抗单药使用相似，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
/ _( z4 x# ]* r" p8 l6 `2 Z$ ]
在去年年末，百济神州和诺华达成合作，共同宣布双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化百济神州在研TIGIT抑制剂Ociperlimab，交易金额超28亿美元。
8 G( N, j% c5 G! G
' z0 a, Y# T5 [( C* J/ p! |4 `, g0 N$ Y, w此外，默沙东的Vibostolimab（MK-7694）和ArcusBiosciences的AB154同样都进入了Ⅲ期试验阶段。
8 h' j* L' m0 c5 Z0 e4 B' u
除了TIGIT单抗，不少药企将目光转向TIGIT双抗的研究。2021年5 月18日，百时美施贵宝与Agenus达成合作协议，引进后者研发的TIGIT双抗AGEN1777。虽然该药物尚未进入临床，但其临床前研究显示该双抗药物具有巨大潜力；而在国内信达生物与礼来制药合作研发的抗PD-1/TIGIT双特异性抗体IBI321已于2021年7月26日完成中国首例患者给药。

据不完全统计，目前市面上在研TIGIT靶点药物已达20余款，相信在各大药企的共同努力之下，TIGIT靶点的免疫抑制剂可以很快与我们见面，为患者带来更好的免疫治疗体验。

（目前在研TIGIT靶点免疫药物统计）

目前TIGIT抑制剂已呈现出百花齐放，百家争鸣的局势，国内外各大药企纷纷入局并投入大量资金。以目前公布的临床研究来看，该类药物具有一定的潜力，但是否能打破PD-(L)1药物形成的格局还未可知。就让我们耐心等待，期盼该类药物能早日问世，也祝愿免疫治疗未来还能有更加广阔的发展。
5 q& n+ c* l( k