攻克广谱癌症靶点，NTRK战场又添新将！

5 [# Z- O. O$ J+ ^; o转载自：找药宝典
6 }% a/ e! Z. M# R  \
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。
# \+ G, S( f0 M, ]9 r3 K
不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

2021年CSCO大会上，公布了一项关于Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果。研究讨论了Talectrectinib在NSCLC（非小细胞肺癌）中的安全性与疗效。

: J, c5 ^8 v5 sTalectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用，且不限癌种，是新一代广谱抗癌药！关于NTRK这一广谱抗癌靶点，还有上市的Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101）等“明星产品”也在发光。

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。

2 B6 x9 H0 Z+ @# S

攻占NTRK，它们拥有绝对话语权

* H7 {. ^+ _7 a( d 1.拉罗替尼卓有成效
$ C+ w  G1 V0 l# ~: H5 d; G9 _
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。

: g0 Z% L5 `5 b根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

; `# W1 n8 j8 }; } 2.恩曲替尼不甘示弱
! p6 V6 z' `+ ?9 @9 T
+ [# H; j+ {8 s+ p" e2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

3 H7 o' a0 d2 C: C; G0 @" G6 d* d

克服一代耐药，二代产品疗效惊艳

( F! h- N2 r5 P/ U/ J7 y* c8 _$ f4 V针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。
" C* c1 t; D4 B
# A. e, \5 V% c$ d/ J 1.Selitrectinib（Loxo-195）
  }, X5 ?$ P) M, C& N" h1 x
2 B  L* M5 q! {( M% z9 ^' USelitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。
0 v- N, i0 g2 Q* d
" N, f, e' r( M' M" k, z尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。
# u0 K2 Y; f. T$ j) F, Y/ p, v
AACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。
  P6 E5 i& A! u1 m3 Z
在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

/ V/ h% ^, L3 i: L& O& Q 2.TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）
, N8 l, k) ~6 y) Z
+ Y5 }* H+ u  MTPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK与NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ALK激酶。
- w" [8 O) H* f% F7 M

研究显示，相比于一代的克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。