EGFR突变靶向化疗近十年，尝试免疫治疗首战告捷

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作者：Keenman

按照时间轴，病友们会简单的把治疗手段大致分为三代：第一代化疗，第二代靶向，而近几年兴起的免疫治疗，则被看做第三代治疗手段。免疫治疗通过改造T细胞或者输入免疫检查点抑制剂阻断PD-1和PD-L1通路，让人体免疫系统重新识别肿瘤细胞，进而杀灭肿瘤细胞，作用机理与以往通过化疗或靶向药物杀死肿瘤细胞不同。然而，“鱼与熊掌难以兼得”，对于有EGFR黄金突变、ALK钻石突变的患者，在享受靶向药带来的PFS和OS长时间获益，一线采用免疫治疗的临床结果都不尽如人意，指南上也推荐EGFR和ALK等经典突变的NSCLC患者一线优先考虑靶向治疗。

熟悉我家治疗过程的老病友都知道，我妈妈是经典的EGFR19外显子缺失突变，从2011年10月10日确诊后，我一直是靶向化疗贯序理论的信奉者和执行者，并在近十年的治疗过程中获得了不错的治疗效果。在抗癌跨入第十个年头，为何要去尝试免疫治疗呢？

缘起

这要从2020年12月24日说起，这一天，我和耿大夫、燕子约好了去通州找北京胸科医院张红梅主任一起过平安夜。

（左起：燕子、鹰版、张主任、耿大夫）

期间，我向张主任请教我妈妈下一步的治疗思路，张主任再次向我建议，趁着患者身体状况好，免疫系统健全时，要试试免疫治疗，而且采用化疗联合免疫治疗，超进展的风险并不大。从目前部分前期临床试验数据上看，EGFR突变患者靶向药耐药后采用化疗联合免疫治疗，PFS时间能达到7个月左右。

张主任还给我做了个科普：EGFR突变的患者，在靶向药有效期间，肿瘤组织中EGFR突变的细胞占主导地位，就像质地坚硬的树干，免疫细胞很难浸润到肿瘤组织中，因而是所谓的“免疫细胞荒漠化”，没有足够的免疫细胞，如何杀灭肿瘤细胞？

所以前期使用免疫检查点抑制剂PD-1疗效有限，而PD-1联合靶向药物，前期临床数据也显示，不良反应会增加；当各种靶向药都耐药后，肿瘤细胞会出现继发耐药突变以及旁路激活等多种情况，肿瘤组织不再像之前坚硬的树干那样，而像腐朽的树木变得质地松散，这时，肿瘤的免疫微环境也发生了变化，免疫杀伤细胞可能更容易迁入肿瘤组织中，这样就变成了“免疫细胞浸润型”，从而为后续的免疫治疗创造出了机会。

这次的平安夜聚会，让我收获满满，我心中藏着一个念头，一定要在妈妈免疫系统健全时，找个合适的机会去尝试免疫治疗。

时机

实际上，从2020年11月开始，妈妈采用的奥希替尼单药治疗方案，就已经显出疲态，一个月的时间CEA从89.56上涨到了150.7，涨幅达到了68%，后续两个月在奥希替尼的基础上增加了仑伐替尼8mg/天，也仅仅是保持住CEA不再升高。我曾想经过多年的EGFR靶点治疗，是否会有C-met扩增呢？

于是在用外周血进行ctDNA检测的同时，考虑到外周血做检材进行ctDNA检测时可能存在的假阴性率，就在原有奥希替尼的基础上，每天早晚随餐服用一粒250mg/粒卡马替尼（INC280）。一个月后的2021年2月28日检测CEA结果为235.7，增幅58%，并且创了近十年的新高，后续的CT影像复查结果也证明病灶略进展，说明妈妈没有C-met扩增。

ctDNA基因检测结果显示只有原来的19外显子缺失突变，连T790M突变也没有了。在这个时候，以往的一代靶向药易瑞沙、二代靶向药阿法替尼联合尼达尼布、三代的奥希替尼已经基本耐药，培美曲塞、吉西他滨的化疗方案也基本耐药，能够控制病情的只剩下白蛋白紫杉醇，再有就是奥希替尼联合仑伐替尼了。而考虑到妈妈的耐受性，白蛋白紫杉醇也不能总用，仑伐替尼这种抗血管生成类靶向药的副作用不小，也不能长时间使用，怎么办？这可能就是采用化疗联合免疫治疗的最佳时机了！

选择

临床上能否采用化疗联合免疫治疗，医生首先要对患者的身体状况进行评估，有没有肺不张、有没有严重的免疫系统疾病、肺功能如何、有没有心脑血管方面的疾病，身体的各器官功能是否正常等等。

2021年3月1日耿大夫仔细比较了我妈妈三个月前后两次CT影像的片子，做出的影像结论是：左肺胸膜结节状增厚，较前明显。右肺下叶原发病变较前略缩小。右侧胸膜转移大致同前，右肺上叶不张较前明显。稍进展。

张主任看过两次CT的影像对比情况后，认为我妈妈的身体状况可以考虑化疗联合免疫治疗方案。

既然确定要采用化疗联合免疫治疗，如何选择化疗药和免疫药物？第一是化疗药物的选择，我妈妈以前用过培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇，前面两个化疗药已经耐药或接近耐药，白蛋白紫杉醇（下简称白紫）在去年5月时效果很好，而且白紫特殊的结构，使得它不像其他化疗药那样需要进行激素预处理（即不用使用地塞米松），而长期使用大量激素对免疫疗效负相关，所以化疗药物当仁不让的是白紫。（《四种紫杉醇，明明白白看得清》）

之前听张主任的群内直播讲座，提到贝伐珠单抗（下简称贝伐）的靶点比较单纯，它的作用是抑制肿瘤新生血管生成，恢复正常血管通路，有利于化疗药物的协同作用。从我妈妈前几年的治疗过程中看，贝伐无论是和培美曲塞联合使用，还是和白紫联合使用，对肿瘤的控制力都很好。（《初次使用贝伐珠单抗纪实》）另外贝伐可以改善肿瘤免疫微环境，在和免疫治疗联合使用时，能发挥锦上添花的效果，在很多免疫治疗的临床试验中，贝伐都作为重要的组成，所以本次也必须要联合上贝伐。

免疫治疗的选择则乱花渐欲迷人眼，PD-1，PD-L1，进口的，国产的。由于妈妈是多年靶向、化疗之后采用免疫治疗，我更多的是考虑免疫治疗可能引起的副作用，考虑到K药（Keytruda）和O药（Opdivo）研发的早，临床试验多，上市时间长，各种副作用展现得更充分，所以决定在K药和O药之间选择。临床数据上看，K药的有效率会更高一些，O药略低一些但也不差，就像硬币的正反面一样，有效率高的另一面则是副作用相对较大一些。在群里我经常形象的把K药比作53度的飞天茅台，O药则是42度的茅台，既然我关注的重点是免疫可能引起的副作用，那就选择副作用小一些的O药与白紫进行联合治疗。

策略

考虑到多年靶向、化疗治疗之后妈妈的身体状况比较虚弱，在确定下白紫+贝伐+O药的治疗方案后，用药的剂量以及顺序也非常重要，既要有好的效果，同时又要避免副作用把妈妈击垮。因此最终决定采用减量白紫+减量贝伐+减量O药的三周方案，即第1天输入白紫和贝伐，第2天输入O药，第8天输入白紫，21天为一个化疗周期。根据CEA变动幅度和副作用情况来决定做几个周期的化疗，一般情况下，不超过三个周期的化疗。

表1 具体的用药策略

经过三个周期的白紫+贝伐+O药的治疗，CEA从2月28日的235.7下降到5月23日的71.31，总的降幅高达70%，而且第三次联合200mg的O药方案CEA的降幅最大，说明O药起效了。

护航

在本次采用化疗联合免疫治疗期间，因为担心免疫治疗可能引起的种种副作用，一直悬着一颗心。说巧不巧的，还真的发生两次让人迷惑的发烧，而且都是在用了O药之后。

第一次是3月29日输入100mg的O药后，4月14日妈妈去医院更换PICC膜回家时着了凉，傍晚就有些发烧，同时又因为吃的不合适引起了腹泻，按照以往服用靶向药引起腹泻的治疗经验，吃了蒙脱石散和易蒙停，发现腹泻并没有止住，依然每天傍晚发烧。我非常担心是免疫治疗引起的免疫性肠胃炎。

咨询张主任后，张主任认为免疫性肠胃炎一般不会引起发烧，建议还是先住院检查血常规和便常规，之后再确定治疗方案。虽然血检结果中白细胞和嗜酸性粒细胞也不高，但便常规显示有白细胞，还是倾向于感染引起的肠胃炎。主管医生杜保山医生一方面补电解质，一方面采用莫西沙星消炎，经过四天补液和消炎处理后一切正常，心脏彩超检查也正常，于4月24日开始进行第三个周期的化疗。

第二次发烧是在4月25日输入200mg的O药之后，前几天都没事，4月29日傍晚又开始发烧到38.2℃，4月30日和5月1日还是有点发烧，而且还有些咳嗽，是那种有痰咳不出来的感觉。虽然没有什么明显憋气的症状，我还是有点担心是否为免疫引起的间质性肺炎，或者有阻塞性肺炎。

杜保山医生安排抽血检测，虽然第一次检测白细胞不高，但因为同病房的陪护人员前段时间感冒，把屋里很多病人都传染感冒了，我妈妈也有些咳嗽。所以杜保山医生认为还是要先采用莫西沙星消炎同时用沐舒坦化痰，尽量不要轻易采用激素处理。5月3日再次抽血检测，虽然C反应蛋白（CRP）不高，但血常规显示白细胞超标，降钙素原（PCT）也有点高，说明还是有炎症。消炎化痰处理几天后不发烧也不咳嗽了，5月9日拍CT也排除了阻塞性肺炎的可能，病灶与3月1日CT影像相比也大致同前，于5月10日顺利输入100mg的白紫，完成了第三个化疗周期。

从这两次发烧处理的过程可以看出，临床医生的经验和必要的各种检测，在判断症状是否为免疫治疗副作用的过程中是多么的重要。我终于理解了Vv跟我说的那句话“看看采用免疫治疗的病友担惊受怕的样子，就知道能吃靶向药的病友是多么的幸福”。妈妈这次尝试免疫治疗能首战告捷，离不开这些“护航”的医生和朋友。

感谢Vv版主，提醒我给妈妈安排各种必要的检测，并帮我记录每一次的检测结果，告诉我副作用的处理方案！

感谢主管医生杜保山医生、王文婷医生，在安排住院、检查等方面提供的大力帮助，以及有效的对症处理方案！

感谢张红梅主任给予的治疗建议以及当我遇到让人迷惑的副作用时，张主任处乱不惊的临床分析！

展望

后续我决定借鉴NCT02501096的临床设计思路，采用抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合O药的治疗方案，每天服用仑伐替尼8mg，每三周输一次200mg的O药，期待该方案能充分发挥免疫治疗的“拖尾效应”，获得稳定的治疗效果。

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