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9 w) \7 I3 D0 C+ `9 I I" d% O( m3 x! t3 G本文作者：Vv6 [+ i' d& w$ K, f% ]- z
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关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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9 K$ B: ?6 g3 H$ }% W; o2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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& c; N1 K3 j" X# `" s$ f* N免疫
0 V# S: r( P) e) R, T
2 x' V# W. w+ M疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎4 V5 E+ }) Z/ d
+ ^8 s2 ?* r9 [
& L( ?3 A O; m6 D; `, U& L症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。 U2 b s4 r. R5 N* X+ h
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3 G( P7 c3 a% d0 v: O# P2 m
3 t" S, Z( {+ r; E1 r+ I
9 z2 W# h( D9 g2 c! U2 \免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量8 B, Y3 n. n) g
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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$ D1 ~! E6 D5 x7 Q9 ^
( l: x; |+ R% U& Z/ S x9 ~境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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' w2 u$ o$ p% V; C9 \& O
应答。
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3 H: |1 F& L. B8 Q5 [$ k. L/ L5 M5 Z0 S0 m0 L
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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7 g9 \7 Q2 m; Z. d/ H
3 l; {& V- {, W* e结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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, Y) U2 c+ h2 G. o% o8 l0 F活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。% e# ~' b0 N9 X9 O, M9 m
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3 f+ d6 o) X p( }6 g# i
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- k2 U+ g3 v: q0 P* r$ _在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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+ L* W8 F: f7 l3 l C( F. j% y0 }& N/ v7 Y# _
& U1 M2 u8 Y& N: {) X- H攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不, x- ?0 s- V! t8 |- B7 n
' w" a3 `- R! t# y+ u, V5 e
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良事件(IRAEs)。
Q, o. {6 Y% ]1 }3 ]7 f1 q4 k" O4 u+ M( f
( e' S1 x9 k" E
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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8 k& P/ u# n* b; `: f `
. Q3 n" {1 [, d* [4 C& k/ e5 Y
时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。: M% x+ V# f6 b3 \1 M6 K: Z
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3 }3 M& b V6 O! a0 V6 ]- T
g& u0 B3 S# l/ x4 ]8 Q; x9 c' Q4 d+ g8 W- Q+ _! h6 \: v3 N
4 n p1 e h \
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5 \6 W+ L9 [7 `7 j4 E8 C* S在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
3 {6 ^, A' c5 x) h
, ^4 }- v9 z' t* h& P' \8 ?1 e/ _0 a5 f7 P G% k1 a
+ d+ ^* E/ J# F5 r' P6 D免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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8 ~; u+ O8 ]5 |3 q& \1 }7 l$ n9 l' J% h% _8 \
免疫治疗过程中的重要提示作用。) _4 D" L# Z8 |7 p& x7 e
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+4 N6 {1 N0 w6 ]+ ` }
/ c8 f a0 k, F/ C1 ?/ _
一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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# s' F. C& G3 q, l8 i X8 _) @
促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异6 |+ \0 N; @) ]8 T
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: Z1 Z3 l' M- m- q7 A( B; l6 _3 }
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又0 D- a: ]$ ?2 c% c q6 X1 L0 ?
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1 p4 _* w, ~# V. t经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。
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# I) J! \# d7 {. S3 Y. @8 a
) M E p) I9 B0 [: M; w" M病例二# h5 y% m6 a# Q/ n
& d* x' U; k# r. r0 ^- }4 Q& K
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+ F# P7 m6 N% i/ C: E. O7 D$ W
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。: p8 u# t2 b8 c# [ w, b7 L
3 J1 b6 \1 q: O) ?9 E" q2 ?7 ~. Q8 V3 L/ T
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺 O; B' D2 Y2 J; E. \4 H% M
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叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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. p: q& \" Y- p4 T2 g: Q% u, a渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退: k! q8 w8 ^ N* X) w
% `, Q* t2 w$ o缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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9 A* e+ r% x1 O4 ` \" m部重度感染患者不幸离世。
! g- l% n. r2 r0 L1 S; o
3 y0 x3 U+ h. S( c5 v
4 E% _- M; w% `: I- b7 B
病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
0 `9 ~$ W0 k$ i4 ^. q5 w7 J5 q# X+ M) W5 C
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
& N2 e2 g% v9 j d& L) } E7 H& c: V2 v* v6 `: _0 t
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
6 v" R5 q, M6 w- C W) a1 O# ~5 L# A# S0 s* X
) T- l9 V4 |4 d( R5 B+ ^, C
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
1 @% N& \! u1 T# j8 f$ [* `7 F。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
. y" k: G) h& n X- I7 X
! q& @% @. u1 _* c1 h$ k/ g: ?4 L u
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像! @& g2 @- n! \8 B1 y9 D
9 q4 h6 I6 f4 G( ^
' @# `* e. d, G学评估，肿瘤明显缩小。8 ^$ f6 e% m) a' }
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0 W2 G( k3 s, E$ |' x$ o
+ M' K$ a: E$ l* M; s# C; \9 x# {* B2 O7 S* a& w
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' h8 M/ \/ s% D( i% k7 U9 H' L3 k1 T: K8 I
* f9 A5 R( [( f& Q
病例四
* j7 B, q8 B0 X H9 P" c: G2 p4 o, k$ C; d2 x
6 H* [2 o7 m: w& o7 t8 j
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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4 M8 D% D) @7 b# b' Z( t" v9 b) b6 x
L1>50%++ S5 \( I7 a, x
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6 m3 T# c# ~- {( O/ B/ }
一线方案：卡博替尼；: S$ X! Q( G% o$ q0 W1 M% }
[' @8 R- y4 `* G. C6 D+ q
二线方案：PD-1单药。
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o# Y- c" E4 y. E1 l+ K( R& o3 b4 Z* T' ~* q8 p
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症1 ~) R5 d9 {% J- B
2 R' q) q; b& C: J7 C- m3 S2 o* w, x, S0 \
状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
' A* n7 m2 w/ O5 a
3 P/ N Y3 `, S
. [3 E8 u$ Q# i缩小。, k! y' X- v* l5 S
. c* C1 Z" G$ `: F; Q+ B, M2 y' C# B" a. v) G
* H6 t- l7 H4 V0 G% ~- L. M4 o+ v9 L' h2 I! Q+ |+ W
8 \4 p& A S. \6 V$ o P
病例五
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9 q: ^0 }4 H0 |4 G- D7 I$ C' I" T1 s
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12& g9 Q+ J# D8 _5 {
+ `# g1 |/ Q0 r1 |7 M8 j
5 R, ~1 @: r. q& ^0 [4 ] i* b
_6 k( B9 `0 u. ^
一线方案：白紫+卡铂+K药+ m# o8 h l- V% L4 d3 y
@/ q6 G+ q+ `$ r# Q
; p' |8 B, `. p; D$ ]3 w$ S' q。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
: J% ^1 V y- l# M1 Z. Q# S. U1 U p' }; D! l
2 X8 d4 S7 G" I/ k在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白, k, F6 i2 a7 g3 X$ k& ]
! f, x8 |- X- i/ P
9 k- Z/ S u: Q( D13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
' t I- H( F d4 Q: W
& O O; [5 F$ Q: q ^+ U7 }& y$ K# R& ?* U u. D
: `# ~1 l& D2 G' ^) Z& k( y
& w9 S! d! p+ i. V6 e- ~) |7 O8 k抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。8 C0 g6 c( }4 G( y" @" t' [
* j6 i4 `4 M' p$ C/ t3 j; M/ m; X, ^, u$ y- U% b2 T5 a0 \# F: ^
. z2 O. V. y; N: {+ T( T
2 H+ K/ c, b `+ F' H o" [1 |
# {9 T$ o F) X) b
# x6 t+ L2 s2 ~
- l, \9 c7 j f& L5 c
( n c, X! w7 t9 b
+ N6 \1 X4 V) q# s8 ]& F- r9 E; M2 L1 C3 s
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
) }6 `4 o) L! m4 i& f( g$ F! G* f& {
: J' X. A" M' m8 P5 h# m" \! M! d: i7 O! U
2 K; H9 \& x& i2 F
缩，近乎CR。
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6 j1 C7 I0 g, A- P) I, d2 |$ d e8 r& W- @: x
- H7 m% k, H7 f0 U# G4 h' ~& U
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1 \; S8 N6 ~& V1 j
0 I/ C& z: P' l1 a; S' ]- F
9 K& X. u& _2 q% M7 \, _- p% n1 W
综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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1 O3 D+ v4 A' L9 M* O( q$ h' Z& g( `, J9 B4 u: {1 H# v
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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
( t2 V3 D5 J- g; h
! \ I: D, b, L0 F+ D/ G3 \' I* B
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始: f! O0 f4 }9 ~9 P% F) S2 _
: M( l2 ~- E4 V1 W- v) ~
到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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% j d5 d: [5 _/ d/ G4 w
0 R( I# q1 u8 P" _痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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2 _5 @& _/ J! g- q; T" d影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥0 b/ I. O0 @/ g! W: u
) \. S3 v: {+ J% a" U9 n" \( {) w& k
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。, {( y5 ^/ l) g2 e( ^- p( \
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
, n& b0 p. t" y3 f( [4 P) `- h$ c
" ~+ k8 ~9 o* }% U3 H4 |缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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/ U4 E) f# Z! G0 {
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室( [2 U, W" j1 q/ O
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. L) Q# H5 {9 y- ~& J' S
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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0 i# p' h) t! B, I. R9 J
* t% Q G) a6 E6 d5 |2 H高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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2 w# E8 J8 X# L7 m1 y& `$ s! B也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向. ^6 e% n' O* t2 ~" \
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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
0 g8 t# S. O! q7 R) V: I$ B$ e6 \% d% [* R. z9 @# \
' ]. y! D2 n+ F2 _0 h4 N! E标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
1 o& ]: m' h I# W1 }, L+ t u; S8 W6 r$ E$ {( g& f! G- g* d
; I- z+ W0 Z% A; ^, O5 Q疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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) @) C" |: p0 u5 @% S2 W
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