三阴性乳腺癌，真的还是杀手吗？

6 S2 [& M1 \+ J& a# M, v5 |" K% V% m作者：盛龟龟

《人间世2》被我称为催泪炸弹，记忆最深刻的是那个总是在微笑的三阴性乳腺癌患者——闫宏微。她拥有体面的工作，善解人意的父母，契合灵魂的爱人，可爱爆棚的女儿，疾病却找上了她。
$ C; b: t) [4 V; u# J( v+ c) U
( `2 ~8 F' W% O在纪录片中，在做完乳腺全切以及淋巴结全清扫术后，她尝试了铂类、紫杉、三滨、蒽环……这些常用的化疗药，但都没有好的效果。在绝望中，她远赴美国安德森癌症治疗中心进行治疗，去香港买还未上市的靶向药，然而，死神最终没有放过她。可她积极求医，绝不言弃的精神深深地打动了每一个人。

（闫宏微）

! N. |+ }: c7 }# y) b在纪录片播出后，很多人对三阴性乳腺癌谈之色变，仿佛它就是死神派来的使者。而随着我们对三阴性乳腺癌进一步的研究与探索，如今，三阴性乳腺癌，真的还是杀手吗？
7 M! e/ z( I& h$ i3 g  m! H8 ]
  A9 i, s" V  g4 X0 ~+ K

1.三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC），占乳腺癌总病例的15%~20%，其雌激素受体（ER）、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性表达，是所有乳腺癌亚型中侵袭性和恶性程度较高的一种，同时具有高复发性与较差预后的特征。
) Z' ?, D5 V2 f5 x  c5 P/ k& O

2.三阴性乳腺癌为什么难治？

三阴性乳腺癌之所以难治疗，预后差，主要问题在这个“三阴”身上。乳腺癌的治疗包括手术治疗、化疗、内分泌治疗与靶向药物治疗。

我们之前也说过，靶向药物治疗就像定位导弹，准确、高效、质量好，但是靶向药物的运用，最重要的前提是有“靶子”，即使是有定位的导弹，没有目标，它也不知道该“摧毁”哪里。

# E5 m, Z. R, }6 M但三阴性乳腺癌患者缺失雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）这三个治疗靶点，因此内分泌治疗与针对HER2阳性抗体的靶向药物治疗对其基本无效，患者往往只有化疗这一条路子可以走。
4 ]) B. ^+ l# B' L; o4 X7 o1 b
但患者对化疗的反应也不尽如人意，晚期三阴性乳腺癌患者在化疗过程中耐药较早发生，中位无进展生存期 (progression-free survival，PFS) 仅有3~6个月，其中位总生存期(overall survival，OS)也仅有10~13个月，预后较差。

3.三阴性乳腺癌的“复旦分型”

随着对三阴性乳腺癌的探索，学者们逐步发现其并不是一种类型，而是一个“大家族”，可以分成多个亚型。

% a* y* y; m4 @/ e0 K8 |: p* t2019年复旦大学郝志敏教授及其团队通过高通量基因芯片以及测序技术对465例三阴乳腺癌标本进行分析，根据表面蛋白的不同特征，他们将三阴性乳腺癌分类，并命名为4个不同的亚型，即免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES），这种分型方式也叫“复旦分型”。
5 B. b" O% f7 ~- X, ?) G3 F
0 m# ?3 I! J; m: }( j4 @通过对这些亚型进行进一步分析，发现了不同亚型独特的基因点位，而不同亚型独特的基因突变就是临床转化研究的“航标”。
' d6 Q1 b5 E$ T7 W
比如，免疫调节型三阴性乳腺癌，其癌细胞周围有大量的淋巴细胞，这可能提示着患者对免疫治疗敏感；腔面雄激素受体型乳腺癌细胞有明显的HER2基因突变，这提示靶向治疗可能有用。
+ K! a( B1 o$ O. c8 L, s
9 O9 g* ?7 D5 s  O7 \: r0 \在郝教授团队后续的FUTURE实验中，他们对四种亚型的患者施以不同治疗方式。

免疫调节型（IM）组患者采用PD-1抗体卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇；
: g$ W7 d4 t+ X. Q9 m0 [3 a
/ V' l$ [0 f  N& W腔面雄激素受体型（LAR）组，HER2阳性患者服用吡咯替尼+卡培他滨，HER2阴性患者服用雄激素受体拮抗剂+CDK4/6抑制剂；
, J: E! j6 i' f8 e! p, P" a
基底样免疫抑制型（MES）组，PIK3/AKT通路突变阳性患者服用抗VEGFR受体拮抗剂，PIK3/AKT突变阴性患者服用依维莫司+白蛋白紫杉醇；
0 r! a6 t/ O- L2 j
+ S* l) i3 p& D; f. b3 g间质型（MES）组，BRCA1/2阳性患者服用PARP抑制剂，BRCA1/2阴性患者服用VEGFR受体拮抗剂。
# O- ^# H9 ~" y$ R* b( s

(图片来自参考文献[3])

结果显示，69例意向治疗(ITT)患者中有20例获得了客观缓解[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]，50例按方案(PP)患者中有20例获得了客观缓解(40.0%，95%CI：26.4%–54.8%)。29例患者(ITT人群中分别为42.0%，95%CI：30.2%–54.5%，PP人群中分别为58.0%，95%CI：43.2%–71.8%)实现了疾病控制[CR+PR+稳定疾病(SD)]。其中，腔面雄激素受体型（LAR）组患者100%得到缓解，52.6%的免疫调节型（IM）组患者得到缓解，而其余两组也取得了较好的成效。

4.三阴性乳腺癌的肿瘤代谢分型

+ J$ {; `' f5 r根据进一步研究，他们又从肿瘤代谢通路角度对三阴性乳腺癌进行了分型，包括：MPS1，脂质代谢上调的脂肪生成亚型；MPS2，碳水化合物和核苷酸代谢上调的糖酵解亚型；MPS3，具有部分通路失调的混合亚型。
  i; a& i9 d3 c7 V
这三种亚型具有不同的预后、分子亚型分布和基因组改变。MPS1型对靶向脂肪酸合成的代谢抑制剂更敏感，而 MPS2型对靶向糖酵解的抑制剂表现出更高的敏感性，同时，抑制乳酸脱氢酶可以增强 MPS2型中肿瘤对抗 PD-1 免疫治疗的反应。
$ w' s6 T. y) h& h( Y8 r7 d" c
0 w: w* v! u4 n9 |$ {/ N这些研究都表明，治疗三阴性乳腺癌在不久的将来，一定会有更为有效、准确的方式。目前，一些分子靶向治疗正在基础研究，而一部分已经进入临床试验。

当下，经典的分子靶向治疗相关信号通路有“合成致死”通路，PI3K/AKT/mTOR 通路（简称 PAM 通路）以及免疫检查点通路；而新兴的靶向治疗通路包括RhoC/ROCK1/SMAD5 通路，多胺合成、分解代谢通路，SLC3A2/LAT1 通路以及IGF-1/IGF-1R/FAK/YAP 信号转导通路。
. v& H8 V" x/ K( w# h

我相信，在不久的未来，一定会有治疗三阴性乳腺癌的特效药出现，曙光已经出现，让我们一起携手向前！
4 d! z  X/ l1 e% e# }7 _* u
/ b. S; u/ q7 |8 ~5 Z参考文献

9 V" K) c9 I: Z9 F) P- P! S[1]纪妍,刘森.三阴性乳腺癌靶向治疗相关信号通路及其临床应用[J/OL].中国生物化学与分子生物学报:1-14[2022-03-19].DOI:10.13865/j.cnki.cjbmb.2022.03.1485.
8 i% S3 M, C* b6 A5 Y0 s! M
[2]张正,张雅迪,邵佳康,赵卫红.免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展[J/OL].解放军医学院学报:1-6, [2022-03-19]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/10.1117.R.20220303. 1134.002.html
  y3 j! a# [8 e6 D, R8 N
[3]Jiang Y Z, Liu Y, Xiao Y, et al. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial[J]. Cell Res, 2021, 31(2): 178-186

[4]Gong Y, Ji P, Yang YS, Xie S, Yu TJ, Xiao Y, Jin ML, Ma D, Guo LW, Pei YC, Chai WJ, Li DQ, Bai F, Bertucci F, Hu X, Jiang YZ, Shao ZM. Metabolic-Pathway-Based Subtyping of Triple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets. Cell Metab. 2021 Jan 5;33(1):51-64.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2020.10.012. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33181091.