恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

5 ^; B& I( K8 {$ g! r2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
3 x) D) `! O1 [8 ~! H*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
: w" r8 n1 q+ n( ?' L1 ^- h9 f*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
5 a9 I" U7 V' K! d7 |) K*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
! |/ c, R& n: C& z# S*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
2 B  F  m( D1 {1 F2 _2 j1 d: h*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
) n5 Q, N, F% K+ _25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
) c- O3 L9 N' e8 `9 @. G4 ~患者的具体分子概况

( B  U4 K9 ?7 k7 Y0 z3 D6 I24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
. c+ u$ B1 O! z# g" s( ^9 J* F: L*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
! t4 z; j) @; e$ Q' L8 `2 @*24位患者中位肿瘤降低了60％。

7 ]) e% ?+ ]4 y$ ]* B8 |. \) |数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
* k+ E# K0 ]2 d% q! c; ~9 y
( R  P8 h2 G+ T' s4 C0 u颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
! `/ K5 N1 h1 d) d% p5 u4 g' r8 {0 l' P
) k2 n- q8 @; z8 ?3 z剂量
! Z2 |# N! k$ p3 X& s; ~空腹或随餐
成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
; C% i" ^3 Q7 ]( }( p/ R7 V表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
2 Z, O& O* R7 ]表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
8 `) f6 ]) |" u, q; ?表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
. l& f$ i+ i* |/ K: p" H副作用
( ]8 _3 O' M% l: i0 t（ALKA-372-001或STARTRK-1）
+ D" F: Z8 T) N$ f% q

参考文献
* G" N. m% c% }$ T, I& C5 BNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.