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作者：林晓清 前面两篇文章中，重点和大家分享了关于常见的延缓奥希替尼耐药时间的多种方法，以及后续治疗方案关于化疗方案的制定（详细内容见文章末尾链接）。
2024年10月14日，我完成了最近预约的两次看诊，分别由我原来的主治医生和来自南区圣乔治医院的Professor.Paul De Souza主持，并且根据我提出的一些关于后线治疗是否可以引入免疫疗法，给出了建议。
Professor.Paul De Souza曾在美国弗吉尼亚大学医学院担任联席教授，主攻方向是癌症免疫治疗，并且主管悉尼大学医学院的免疫实验室，主持或参与了悉尼绝大部分与肺癌免疫治疗相关的实验。但他的看诊价格不菲，比起之前在公立医院的费用来，花费要多一些。
就诊医院： 悉尼市北岸皇家私立医院，悉尼市圣乔治私立医院。
问 因为至今我的eBus活检组织还没有找到与MET相关的基因突变，其它的耐药提示也不明显，成为了奥希替尼耐药群体中“Unknown（未知）”的划分。也许含铂的双药，再加上贝伐珠单抗的化疗方案不可避免，我感到压力颇大。请问为何放下了奥希替尼的一线治疗方案，完全转向化疗，而不是采用奥希替尼添加其它的药物，譬如，贝伐珠单抗，来进行维持治疗呢？
答 这是因为，我们希望能给您的后续治疗方案，保留一些奥希替尼“再挑战”（复敏）的可能性。您一线奥希替尼治疗至今，算上放疗等局部治疗，以及今年九月发现肿瘤进展后，等待方案并做活检的时间，您服用奥希替尼已经整整26个月，肿瘤的进展在影像上已经反复得到了确认（一次PET-CT，一次胸腹部增强CT）。
一方面，我们决定果断改为化疗方案，对肿瘤发起进攻，不能再犹豫，再犹豫只会坐等肿瘤进展，失去对疾病的控制；另一方面，如果您的肿瘤对于含铂双药，再加上贝伐珠单抗的方案敏感，肿瘤得到明显缓解的话，后续治疗我们有一定的希望再次尝试奥希替尼，使得它担负起维持治疗的职责。
因为，化疗将会杀灭那些耐药的癌细胞，您的驱动基因依然是EGFR Del19，“再挑战”（复敏）的希望我们不能完全放弃。这同时也取决于您的身体和意志，能不能坚持到把化疗方案全部做完，六次化疗不是一个轻易的过程。而当下，我们并不是完全抛弃奥希替尼，而是先把它放一放。 附注： 吴一龙教授在CTONG1304的研究报告中，肯定了靶向药耐药之后，使用含铂化疗之后，再次使用靶向药进行维持治疗，而且有效的实验结果 [1]。其中有患者在靶向药复敏之后，肿瘤无进展达到了惊人的29.7个月。唯一不同的是，CTONG1304采取的靶向药物是吉非替尼。
但是，吴一龙教授也指出了CTONG1304临床试验中，靶向药复敏患者的三个必备条件。一是使用靶向药一线治疗，且有效期要达到六个月以上，这一条我满足；二是患者耐药之后要再次接受基因检测，依然EGFR突变呈阳性，这一条我亦满足；三是含铂化疗必须做满六个周期，最少不能低于四个周期，同时，患者化疗后ECOG评分必须小于2，简单来说就是患者生活，行动要能自理，仅允许轻度疲劳。倘若患者卧床不起，要注射流质食物，那就失去了“复敏”的条件。
这一条确实是挑战，我也不知道自己，接受含铂化疗六个周期之后身体状况会怎样，可就我这几年来所见，没有一位病人是含铂化疗六个周期之后还能活力满满的，都需要输血，注射升白针。还有不少患者注射到第四个周期就退出了化疗，更有患者注射了二，三个周期就卧床不起，医生无奈只好让患者休息，化疗难以继续下去的例子。
问 为何您不提议在我化疗之前，为我置管，譬如PICC或者是输液港？
答 置管一方面是为了在化疗时保护血管，另一方面同样也带来了维护的麻烦，以及副作用和风险。您暂时亲人不在身边，显然PICC对您而言并不适合，安装了PICC后您的生活会受限，易感染，而且悉尼的夏天即将到来。
输液港是一个较优的选择，但您的化疗无论是输液时间，间隔日数，以及化疗药物的配比，基本都还在您这个年龄阶段的病人，可承受范围内。我想先让您做一个疗程的化疗，看看您的耐受性和血象检查如何，然后再决定您是否要安装输液港。输液港亦有静脉炎和导液管血栓等相关风险。
附注： 关于是否安装输液港的问题，确实因人而异。我的化疗药物还没有用到更后线的紫杉醇，因此医生让我先观察注射后的反应，我是同意的。
查阅资料，复旦大学附属肿瘤医院介入治疗科许立超医生在论文中还指出，个别患者的皮肤或者体质，会对输液港的制造材料过敏，严重过敏者必须立即安排手术拆除输液港，因为输液港的材质过敏会影响患者的全身，同时还要对患者进行抗感染治疗，化疗有可能被耽误。
但这种患者无法甄别，因为，输液港安装不可能像盘尼西林注射那样，事先对患者进行皮下过敏性测试。这是输液港的另一个不常见但重大的风险 [2]。
接下来的问题与回答，都在悉尼市圣乔治私立医院进行，这家医院距离我的住处，有将近五十公里之多，来回交通十分不便。
问 有无可能在我的后线治疗方案中，用上ICI（免疫检查点抑制剂），从而争取我的病情达到持久缓解的希望？
答 就您目前的免疫生物标志物的检测结果，我的答案是，您不适合使用ICI治疗，无论是帕博丽珠单抗（标靶PD-1），或是纳武利尤单抗（标靶PD-1）又或者是阿替利珠单抗（标靶PD-L1），都不行。您的免疫表达PD-L1<1%，而且，两次对您的免疫表达检测都是这个结果。
诚然，PD-L1表达并不是否定免疫治疗的唯一指标，有些患者即使PD-L1表达呈阴性，对于ICI也会有较好的应答。但是，您的EGFR Del19 呈阳性，而且丰度还相当高（37% - 42%），同样也是两次基因检测都是这个结果。
目前的研究表明，EGFR突变患者，在ICI的备选中，被列为免疫排除型，或是免疫沙漠型，应答率极低 [3]；而另一方面，EGFR突变患者，在ICI治疗中发生免疫毒性的比例，却一点都不低。EGFR突变通过控制肿瘤免疫微环境，进一步影响了PD-1/PD-L1抑制剂对肿瘤的杀伤效果，因此，我不会同意您在目前的治疗中加入PD-1/PD-L1抑制剂。
问 您否定了PD-1/PD-L1抑制剂，那么，CTLA-4抑制剂呢？我有机会使用吗？
答 就您目前的病理检测结果，我的答案是，您也不适合用CTLA-4抑制剂。CTLA-4抑制剂的代表药物是伊匹木单抗，它已在澳洲上市，但必须自费。不过，这并不是我否定用它给您治疗的原因。
原因是，伊匹木单抗是一种单克隆抗体，它阻止CTLA-4与配体CD80和CD86的结合，从而增加T细胞的活性，使用它往往是针对小细胞肺癌病人，并且是和纳武利尤单抗（标靶PD-1）联合使用。目的是为了最大限度地增强T细胞的浸润程度，也就是俗称把“冷”肿瘤，变成“热”肿瘤，从而达到抑制肿瘤进展的效果，而您的病理是非小细胞肺癌。
当然，某些非小细胞肺癌，也可以接受以上的治疗方法，但您的EGFR突变，限制了以上的治疗思路，免疫治疗相关的毒性反应是其中一个重要因素。
问 您再三提到免疫治疗的相关毒性，但我接受的靶向治疗，以及即将进行的化学治疗，不是同样有着相关的治疗毒性吗？您为什么因为免疫治疗的相关毒性就基本把我排除在免疫治疗之外？
答 这两种毒性不一样，前一种毒性可控，后一种毒性不可控且具有持续性。
靶向治疗和化学治疗带来的相关毒性，医生基本都有对症的策略。患者先停药，接下来进行对症治疗，毒性可以得到控制，不至于威胁患者生命。
免疫治疗自临床实验到获批以来，免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）越来越受到医生的重视，irAE可能累积，并不因为停止免疫治疗就会消失 [4]。
而且irAE影响到的器官和组织十分广泛，既有常见的皮肤，消化系统，肺，内分泌系统，骨骼肌肉等相关疾病，也包括罕见的神经系统病变，心肌炎。这还不算在治疗中由于免疫功能失调，吸引更多的免疫细胞到达肺组织， 引发炎症细胞因子的过度产生，从而导致的细胞风暴。这些，目前医学上还没有非常好的处理办法。
EGFR患者贸然接受免疫治疗，没有免疫应答已经很令人失望，但失控的免疫应答，会更可怕。它会直接导致人体器官的损伤，甚至衰竭，而致死亡。
问 那最新的免疫治疗临床实验，有给像我这样的EGFR患者带来好消息吗？
答 很遗憾，暂时还没有。目前在免疫治疗领域比较新的临床实验，无论是QL1706（正式名称Iparomlimab，又称艾帕罗丽单抗，同时标靶PD-1和CTLA-4），或是KN046（同时标靶PD-1和CTLA-4），还是早些时候的M7824（正式名称Bintrafuspalfa同时标靶TGF-β和PD-L1），都还没有给EGFR患者带来明显受益的数据结果。
我这边的临床实验暂时还没有QL1706的项目，也许QL1706能使EGFR患者产生更好一些的应答，但我认为需要观察。从已发表的论文来看，双免疫的药物，毒副作用比以往的PD-1/PD-L1抑制剂，还要来得高 [5]。
问 您能谈一下CIMAvax-EGF，我是否有机会尝试一下这款药物？
答 这是一种新型生长因子消耗型的免疫药物，和ICI不是同一种类型。它的原理是重组人体的表皮生长因子（Epidermal Growth Factor），引发人体内产生EGF的抗体。假若在此基础上体内循环的EGF得以显著下降，肿瘤细胞就会因为失去生长的内环境而凋亡。
这款药物澳洲没有引进，如果您一定想接受这款药物的治疗，我建议您联系罗斯威尔园区综合癌症中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center，Clinic in Buffalo, New York），他们一直在开展关于CIMAvax-EGF的临床实验。不过，我担心的是，罗斯威尔癌症中心设计的实验，CIMAvax-EGF也必须和PD-1抑制剂联合使用，也即是说，CIMAvax-EGF在他们看来还是一款辅助用药，而不是肺癌患者可以单药维持的方案。您EGFR阳性以及PD-L1表达阴性的检测结果，也许他们的临床实验无法接纳您入组。
附注： 罗斯威尔园区综合癌症中心是美国纽约州第一家专攻癌症的研究中心，其所属癌症研究室据说可以上溯到1913年，历史悠久。CIMAvax-EGF这一款小众的免疫药物在此获得了临床实验的机会，而澳洲的医院，则没有这样的药物进口渠道。
问 您能谈一下TIL吗？据说这种独特的免疫治疗一旦起效，会给肺癌患者带来惊喜的结果？
答 TIL，俗称肿瘤浸润淋巴细胞回输，它是免疫治疗的一个较偏的分支。澳洲引进了CAR-T，但还没有引进TIL，我对它也持保留态度。
原因是，它的难点既不在于费用高昂，也不在于细胞回输之后的毒副作用管控。它的关键难点在于，针对肿瘤有杀伤作用的淋巴细胞，一定是从患者的体内病灶处取得，而非人造，人工的作用，最多只能使得它扩增而已。
而如何取得扩增前的淋巴细胞样本，我个人的意见是要争取拿到活体的肿瘤组织，最好是进行肿瘤切除，而不是穿刺取样，或者支气管镜取样，更非抽血获取。
这是因为，肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤病灶内的分布，一定是随机的，这与恶性肿瘤天生的浸润性正相关。而且，即使取得了肿瘤浸润淋巴细胞，不同的样本，针对肿瘤的杀伤性，还有其本身的细胞活性，都有差别，甚至差别还很大。也即是说，不保证每一次实验室的淋巴细胞扩增都会成功，而分批次扩增成功的淋巴细胞输注进入患者的血液后，对肿瘤的杀伤性，也无法量化，再加上患者本身的免疫系统与扩增细胞的互斥，会使得肿瘤浸润淋巴细胞还没有杀伤肿瘤，就已经自我衰竭。
诚然，最新的改进方案，可以使用IL-2细胞因子来刺激TIL在体内进一步的扩增，但非清髓性淋巴细胞清除预处理方案又给患者带来了风险。再加上您的肺部肿瘤不适合做手术，TIL也许不会给您带来明显的受益。
但这只是我的个人意见，您可以进一步咨询MD安德森癌症中心，或者是墨菲特癌症中心，又或者是希望之城国家医疗中心。
最后，提醒您，肿瘤浸润淋巴细胞扩增耗时非常长，对实验室的设备有及其严格的要求，这也是我建议您询问以上这些较权威的癌症中心的原因。在这一段长时间的等待期内，您的抗肿瘤治疗，还是要有可靠的传统方案来维持才行。
附注1： MD安德森癌症中心，墨菲特癌症中心，希望之城国家医疗中心都在美国境内，而且都有专属的TIL细胞扩增实验室。而非某些医疗机构，选择与第三方生物科技公司合作，肿瘤浸润淋巴细胞扩增会更耗费时间。 附注2： Lovance 主推的TIL治疗方案LN-145，曾经在2024年初被FDA下令暂停，因为这一项IOV-LUN-202临床实验，使用IL-2细胞因子，在给患者“清髓”时导致患者死亡 [7]。目前进展如何尚不明朗。
此外，在李治中博士撰写的“Cancer：Frontline Report”一书中（吴一龙教授推荐），提到，从肿瘤中分离出来的免疫细胞，对肿瘤的识别率可以接近60%，而从血液中分离出来的免疫细胞，对肿瘤的识别率陡然下降到了不足0.5% [6]。这些，都间接印证了老教授对我说的以上观点。
老教授还简单提到了CAR-T 和TIL的后继版本，如贴近实体瘤治疗的TCR-T和TIL的增强型，ETIL，STIL等，但总体来说，这些疗法并没有能改变TIL自身的局限性，我也就没有详细记录。
问 您的回答非常详尽，但听来听去，EGFR患者在免疫治疗中几乎没有什么出路，尤其是我这样的EGFR经典突变的患者。这不是一种极其令人失望的结论吗？
答 不，免疫治疗仅仅只是在ICI的赛道，暂时排除了EGFR患者，但也不是绝对排除。ICI的发展还在进一步寻找新的免疫检查点，希望可以扩大EGFR患者的受益面。
此外，免疫治疗的细胞疗法虽然由于个性化，设备要求复杂，价格高昂等先天性不足，限制了它进一步的普及，但免疫治疗在mRNA研究方面的突破，给 EGFR患者带来了新的曙光。
任举一例，拜尔科技研发的BNT166（俗称“癌症疫苗”）2024年就已经在英国，美国等七个国家，开展了规模不小的临床实验，重点对象就是非小细胞肺癌患者，而且对于基因突变，肺癌分期没有严格的禁忌。我们正在等待它最新的结果发表，期待澳洲能随后跟进。
此外，日本东京大学医学院和第一三共，也在积极开展mRNA新药的临床，这些都是治疗型的肺癌疫苗。免疫学在上世纪九十年代就已经尝试用于癌症治疗，但直到2013年，才迎来了里程碑式的突破，成为了癌症治疗的第四大方向，也是最有希望临床治愈癌症的方向。
单纯就杀伤癌细胞而论，免疫治疗比起靶向治疗，化学治疗并无明显的优势，但免疫治疗拥有前二者所不具备的“记忆”效应，人体的免疫系统一旦可以识别癌细胞，哪怕只识别一部分，就可以对癌细胞及其变异体进行定点清除，而不像靶向药物和化学药物那样，药性一成不变。
只要患者的免疫系统在免疫药物的协助下与肿瘤细胞达到动态平衡，晚期患者就有可能长期生存，这一个拐点（Turning Point）随着免疫治疗的发展已经越来越近，希望您坚持治疗，不要丧失信心。
问诊完毕，我从圣乔治私立医院回到住处，北岸皇家医院来电，已经预约好了10月18日验血，10月21日就准备开始含铂的化疗方案，这是传统的治疗方案，医生安慰我不要慌，会有一定效果。
谁知，才过了一天，10月15日中午，圣乔治私立医院又来了电话，老教授请我下周一再去一次，他刚刚找到了另一个可能更适合我的临床实验，希望我下周一，也就是10月21日，前去接受检查，看是否符合入组条件。
我放下电话，心想，原定于10月18日的验血，和10月21日的化疗，要不要推迟一下呢？奥希替尼的治疗已经停止，尽管医生安慰我说这一段时间的空窗，是安全的，但毕竟肿瘤是否在进展，进展到哪里，谁也不知道。
我亲眼见过有肺癌患者因为没有合适的全身治疗方案，就在一个月之内肿瘤爆发式进展，原来稳定局限于肺部的肿瘤，四周内，骨骼，脑部，都出现了增长；但也有满不在乎的肺癌患者，放弃了一切治疗，万事不管，结果几个月以后肿瘤却变化不大的例子。
我只能自己拿主意，下周一我决定去再去圣乔治私立医院。化疗我要与医生商量推迟几天。
(未完待续)
作者系列文章
参考文献 [1]. CTONG临床研究一览 : EGFR再挑戦实验，吴一龙 广东省人民医院，广东省肺癌研究所，2016 [2]. 中心静脉长期留置导管注意事项及应对策略， 中国实用护理，许立超，复旦大学附属肿瘤医院， 2015 [3]. Advances in Combination Therapy of Immune Checkpoint Inhibitors for Lung Cancer，Hanfei Guo， Cancer Center, The First Bethune Hospital of Jilin University, PMCID: PMC7049794, February, 2020 [4]. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. N Engl J Med, 2019, 375(19): 1823-1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774. [5]. Research progress of dual-targeting anti-tumor Bintrafusp alfa (M7824). Xiaomin Zhong, The Huai'an Clinical College of Xuzhou Medical University, March, 2023 [6]. Cancer: Frontline Report, 李治中，吴一龙, Page.250. 清华大学出版社， March, 2019 [7]. New Update of Lovance Biotherapeutics, LN145 MDA Autologous TILs, Patsnap, January 2024
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