BTK抑制剂——泽布替尼

& ~3 |) s+ T5 \: S/ O: a/ U/ v! u
泽布替尼(zanubrutinib)：由百济神州(BeiGene)公司自主研发的(研发代号: BGB-3111) 口服胶囊于2019年11月14日被美国 FDA 批准上市，规格为80 mg，商品名为Brukinsa，临床用于成人 MCL 患者，这是第1个中国开发的靶向抗肿瘤创新药获 FDA 批准在美国上市，也是全球第3个获批上市的 BTK 抑制剂。
1 M$ E& W) O$ x4 m% U0 S
2020年6月2日NMPA批准百济神州公司的泽布替尼胶囊在中国上市，商品名: 百悦泽，用于成人 CLL 和 MCL 的治疗。

' w3 B( r- ?7 w: e) e除上述已获批准上市的适应证外，泽布替尼用于LPL的适应证在欧盟、澳大利亚、加拿大处于 Pre-registration 阶段，其用于弥漫性大B细胞淋巴瘤、COVID-19 感染、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤的适应证在中国、美国、 欧盟等处于Ⅱ期临床研究。

, c1 G% n: n9 v+ v泽布替尼的化合物专利由百济神州公司申请，其 WO2014173289 公开了作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物、其盐、其组合物及其使用方法，该化合物具有抑制 BTK 活性，在 BTK 激酶试验中对应于 10 μmol·L-1 以下的 IC50。[1]
: k& W2 [, M. m4 M
) t1 t6 u! |* T已有的研究资料表明，泽布替尼的体内浓度高(为伊布替尼的 10 倍) ，脱靶效应少，选择性更强，抑制效果更好，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低。泽布替尼结构中的吡唑并嘧啶为激酶抑制剂设计中常使用的片段，分子内氢键模拟嘧啶酮环也是一种经常用于药物设计中的策略。吡唑和嘧啶的环合，具有高 BTK 结合效力及对其他激酶的高选择性。芳香族核结构占据 BTK 的铰链区， 较大的疏水基团延伸到铰链区旁边的疏水口袋， 使结合更加紧密，丙烯氨基作为攻击基团，与 BTK 的 Cys481 残基存在不可逆的共价键。

; v( K. ?+ ^* q' \此外，采用这种双环结构，避免了三环化合物核的刚性构象导致的不良药代动力学性能，以及双环芳族核的芳香特性和共面性对生化活性的影响。 尽管泽布替尼与伊布替尼同属不可逆 BTKI，但是 在铰链区泽布替尼与伊布替尼有分子构型差异， 泽布替尼对靶点的选择性更高。 与伊布替尼相比，泽布替尼的药动学有一定的优势。[2]
- {# l1 G1 z' o2 \" m5 a

7 N+ ?# A9 y9 h+ Z2 \7 J0 x图1 泽布替尼化学式[3]

2 v; v/ H- n" I5 H! c/ ^" `
泽布替尼说明书.pdf (774.11 KB, 下载次数: 141)

2022-5-27 10:06 上传

点击文件名下载附件

2 j2 A" S4 J" v# T' b! Q
' {9 H' P: d6 ?参考文献
* c  W. I% G5 M6 {+ S5 {[1]黄璐,王林海,孙建,洪怡.布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂药物及其专利研究[J].中国新药杂志,2022,31(03):211-218. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... bZZ-pgWYyVOH9kqcLgQ
[2]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... 0yIlVOAGj-j7uhM1Mj2
[3]贺诗雨,黄琳.新型口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂——泽布替尼[J].临床药物治疗杂志,2021,19(08):56-61. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... cQ064IAACgr6lUl20JA