作者：Tony 奥希替尼（Osimertinib）是目前EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选一线治疗药物，同时也是EGFR TKI治疗进展并出现T790M阳性突变患者的标准二线治疗药物。截至本文发布，患者在医院内能获得的治疗，奥希替尼算是靶向治疗的天花板了。 但是，再好的药也会有耐药的那一天。因此，了解耐药机制和可能的治疗选择，对于奥希替尼耐药患者的后续治疗非常重要。 目前，奥希替尼耐药机制主要分为四类：EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化以及原因未明的耐药机制。从奥希替尼耐药基因突变概率看，最常见的耐药机制是EGFR的获得性耐药（21%）和MET的扩增（19%）[1]。 耐药—新药（方案）—再耐药—更新的药（方案）……我们承认当前医学还有很多不确定性，就像诸多耐药问题背后的原因都尚未清晰，但科学家、医生、患者等各方，也没有一天停止过在疾病治疗和生存质量之间争取最大获益的探索和实践。 患者和医生从不放弃希望 2017年，与癌共舞论坛上报道了国内首例接受“布格替尼(Brigatinib)+西妥昔单抗(Cetuximab) ”联合治疗方案的EGFR19/T790M/C797S三重顺式突变的NSCLC患者，2020年，由中国人民解放军陆军特色医学中心何勇教授团队和湖南省肿瘤医院杨农教授团队，在顶级国际期刊“Journal of thoracic oncology”上发表了相关临床真实世界的研究结果，这项由患者推动、医学验证的“新武器”开始造福更多患者。 参考链接 [color=var(--weui-LINK)]真实世界以身试药，终获正规医学认可 2021年，与癌共舞论坛与何勇教授团队又共建了“奥希替尼耐药—病友群”，希望在真实世界中，借助患者的疾病进展、治疗经历和切身感受等，协助何勇教授团队探索揭示奥希替尼耐药时间长短的标记物，并基于相关原因进一步找到耐药之后的治疗策略。 凡人因希望付出的努力，就像点点星光，如果暂时抬头看不见，只是因为有云翳，而非星星不曾闪亮。 近日，何勇教授团队结合具体试验方法连续发表了两项研究，揭示了唾液酸转移酶ST3GAL4过表达和酪氨酸激酶蛋白AXL过表达介导奥希替尼耐药的机理，并探讨了“奥希替尼+布格替尼”联用对两种耐药机制的科学意义和临床价值。  图片来源：摄图网 奥希替尼获得性耐药机制之“唾液酸转移酶ST3GAL4过表达”  何勇教授团队通过系列实验发现，奥希替尼系列耐药细胞株中普遍存在唾液酸转移酶ST3GAL4高表达，进一步在耐药患者血液及组织标本中检测，同样发现了ST3GAL4高表达。  两例患者奥希替尼耐药前后的肿瘤免疫组化分析，耐药后ST3GAL4明显过表达 通过在奥希替尼敏感NSCLC细胞系中内源性过表达ST3GAL4，研究团队进一步证实了过表达ST3GAL4可诱导奥希替尼获得性耐药。 那么ST3GAL4是如何调控奥希替尼耐药的呢？研究团队对ST3GAL4过表达细胞株进行了蛋白质组学和糖蛋白修饰组学的分析，确定了c-Met是ST3GAL4诱导奥希替尼耐药的关键下游靶点。同时，基于糖蛋白修饰组学的数据分析，研究团队进一步阐明了ST3GAL4如何调控c-Met蛋白的稳定与降解，并激活下游信号通路的详细机制[2]。 除发现上述新的奥希替尼耐药调控机制外，研究团队通过高通量小分子药物库筛选发现布格替尼可有效克服ST3GAL4介导的奥希替尼耐药。且在相比之下，无论是布格替尼（25mg/kg）单药或与奥希替尼联用均可显著缩小肿瘤，而两种药物联用的肿瘤缩小效果最为显著。 值得注意的是，该研究招募了两例奥希替尼耐药患者，经NGS检测，均为未知奥希替尼耐药机制，但血清ST3GAL4水平显著升高。两例患者均接受布格替尼（90mg/天）和奥希替尼（80mg/天）治疗。1个月后，患者1的肺部病变明显缩小；患者2的肺部病变无进一步进展，右侧胸腔积液消失。同时，两例患者的ST3GAL4水平均降低[2]。  两例受试患者的治疗进展 研究首次证实了布格替尼是未来有效针对ST3GAL4增高引起的奥希替尼耐药患者的后线治疗的新选择和新方向，并将为后续的相关临床研究开展提供了坚实的理论依据。 奥希替尼获得性耐药机制之“酪氨酸激酶蛋白AXL过表达”  AXL是酪氨酸激酶的受体，已被证明可通过与EGFR和HER家族的其他成员结合，促进EMT或EGFR介导的信号传导，而导致EGFR-TKI的获得性耐药。 既往研究显示，奥希替尼通过上调AXL，在EGFR突变型NSCLC细胞中诱导了一种缓慢循环的持续状态，而AXL上调是因为奥希替尼抑制SPRY4的负反馈循环而受到的刺激。 有证据表明，AXL结合其配体、生长因子抑制特异性6 (GAS6)和GAS6/AXL轴的激活诱导肿瘤细胞休眠，从而支持了这种AXL诱导持续状态的机制。AXL激活驱动EMT，导致对包括EGFR-TKI在内的多种药物产生获得性耐药。 同时，研究表明，与单独使用奥希替尼相比，在初始或耐药期添加AXL抑制剂可减小肿瘤大小并延缓肿瘤的再生长[3]。 为此，临床上开发了多种AXL抑制剂（AXL选择性及多靶点抑制剂）并在临床进行疗效验证，其中一些AXL抑制剂已展现出一定前景，进入到不同的临床研究阶段；但绝大多数AXL抑制剂尚处于临床前阶段，距离临床应用“任重道远”。 本次研究中，何勇教授团队从数百个化合物中通过细胞体外试验筛选出布格替尼，并证实其能有效抑制 AXL的磷酸化及相关信号通路。研究还表明，奥希替尼和布格替尼联用对体内AXL高表达的奥希替尼耐药NSCLC细胞具有协同抗肿瘤活性，同时可抑制AXL高表达的奥希替尼耐药细胞衍生异种移植模型的肿瘤生长[4]。  化合物筛选证实布格替尼是一种有效的AXL抑制剂 该研究结果进一步证明了布格替尼作为AXL非选择性抑制剂的巨大潜力和广阔前景。特别是，布格替尼已经进入临床应用阶段，可迅速用于治疗AXL诱导的奥希替尼耐药。 指路的明灯不会熄灭 对于“布格替尼”这位“老将”，当真值得我们称赞一句“宝刀不老，再立新功”。 数年前，布格替尼与西妥昔单抗联用，重磅登刊JTO，在克服EGFR19/T790M/C797S三重顺式突变上绽放异彩。如今，该联合疗法对EGFR19/T790M/C797S三重顺式突变的疗效也在临床大样本中进一步得到验证，结果也刊发在JTO[5]。但为什么对三重顺式突变采用这样的治疗方案会有效却一直没有合理的解释！ 事实上，有研究表明发生了C797S突变的肺癌细胞AXL高表达[6]。因此，布格替尼可能是通过抑制AXL的高表达而对三重顺式突变发挥作用。如今通过上述两项研究证明，布格替尼与奥希替尼的联合治疗方案，又可以很好的控制或逆转因ST3GAL4或AXL介导的三代EGFR-TKI奥希替尼获得性耐药。 这不仅能对目前奥希替尼耐药不明机制的患者，提供重要的临床借鉴价值，同时随着科研进展不断推进，未来还有望在三代EGFR-TKI耐药后治疗领域发挥更大的作用。 当然，如果形容奥希替尼、布格替尼等特效药物是癌症患者穿越黑夜的“指路明灯”，那把握明灯方向的人不只有药物研发人员，还有医生，还有患者。 手持明灯，心定澄明。相信我们从来都不是一群在黑暗中踽踽独行的人，癌症纵然狡猾，但是有各界前辈携手已经指明的道路，还有如今各方并肩不懈的探索，在面向癌症的斗争中，我们也在取得着更多的胜利。 接下来，与癌共舞论坛将与何勇教授团队再接再厉，奋楫笃行。如果你或你的家人奥希替尼使用后耐药，但目前的基因检测又找不到确切的耐药机制，我们可以共同探讨是否是因唾液酸转移酶ST3GAL4或酪氨酸激酶蛋白AXL过表达导致的奥希替尼耐药（奥希替尼不限一线/二线）。欢迎你添加小助手微信号，加入到指定的微信群，我们一起在真实世界中探索实践“布格替尼+奥希替尼”联合用药方案的更多可能。为自己留一束光，也为后人照一束光。 参考文献 [1] Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review Andrew J. Piper-Vallillo, Lecia V. Sequist, and Zofia PiotrowskaJournal of Clinical Oncology 2020 38:25, 2926-2936 [2] Rui Han,et al. Sialyltransferase ST3GAL4 confers osimertinib resistance and offers strategies to overcome resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2024 Feb 24:216762. [3] Taniguchi H , Yamada T , Wang R ,et al.AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and advances the emergence of tolerant cells[J].Nature Communications, 2019, 10(1).DOI:10.1038/s41467-018-08074-0. [4] Rui Han,et al. Brigatinib, a newly discovered AXL inhibitor, suppresses AXL-mediated acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Acta Pharmacologica Sinica (2024) 0:1–12 [5] Lu C, Wei XW, Wang Z, et al.Allelic Context of EGFR C797X-Mutant Lung Cancer Defines Four Subtypes With Heterogeneous Genomic Landscape and Distinct Clinical Outcomes.J Thorac Oncol. 2024 Apr;19(4):601-612. [6] Wang, T.-H., Wu, C.-C., Huang, K.-Y.,et al. Integrated Omics Analysis of Non-Small-Cell Lung Cancer Cells Harboring the EGFR C797S Mutation Reveals the Potential of AXL as a Novel Therapeutic Target in TKI-Resistant Lung Cancer. Cancers, 2021 13. 10.3390/cancers13010111. 4月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，详情点击[color=var(--weui-LINK)]《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。  |
